系統性紅斑狼瘡患者非糖皮質激素相關骨代謝異常的研究進展

許卓 李涯松

[摘要]?系統性紅斑狼瘡（systemic?lupus?erythematosus，SLE）是一種自身免疫性疾病，骨量減少、骨質疏松和骨折等骨代謝相關并發癥導致患者的致殘率增加，嚴重影響其生活質量。SLE疾病本身即存在骨代謝異常、破骨細胞活性增加、成骨細胞活性減弱，表現為非解偶聯骨轉換。研究表明，SLE患者常缺乏鈣和維生素D，多種骨代謝相關基因及信號通路異常參與SLE骨丟失的發生發展過程。其中，經典Wnt信號通路的抑制在SLE骨代謝異常導致的骨丟失過程中起主導作用，而基于經典Wnt信號通路的靶向干預治療有望取得更好的臨床療效。本文對SLE患者非糖皮質激素相關骨代謝異常的研究進展進行綜述。

[關鍵詞]?系統性紅斑狼瘡；骨代謝異常；非糖皮質激素；發病機制

[中圖分類號]?R593.24????[文獻標識碼]?A????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2024.04.029

系統性紅斑狼瘡（systemic?lupus?erythematosus，SLE）是一種累及多器官、多系統的自身免疫性疾病，骨骼是其常見的受累器官之一[1]。近年來，SLE患者的預后逐步得以改善，5年生存率達95%[2]。但骨量減少、骨質疏松和骨折等SLE常見骨代謝相關并發癥的發病率仍較高，嚴重影響患者預后和生活質量。糖皮質激素（glucocorticoid，GC）被廣泛應用于SLE的臨床治療，GC醫源性骨丟失被認為是SLE骨代謝異常的主要原因。人們對非GC相關SLE骨代謝異常的發病機制研究較少。本文對SLE非GC相關骨代謝異常的研究進展進行綜述，以期為SLE骨丟失的臨床防治提供參考。

1??SLE骨代謝異常的臨床特點

1.1??臨床表現

在SLE初期，患者便會出現骨代謝異常，其最直接的臨床表現是骨量減少、骨質疏松，常出現骨痛或肢體疼痛，但常被誤判為SLE疾病相關活動癥狀或被SLE疾病癥狀所掩蓋。研究表明，初診SLE患者的髖部骨折發生風險高于椎體；經GC治療后，20%的SLE患者存在椎體骨折，11%的SLE患者存在髖部及四肢等非椎體骨折[3]。GC會加速SLE患者醫源性松質骨的丟失，椎體骨量減少，髖部較椎體更易發生骨質疏松，提示SLE非GC相關骨丟失好發于髖部[4]。

1.2??骨轉換的特點

在生理狀態下，骨吸收和骨形成高度耦合，骨吸收的增加通常伴隨著骨形成的增加，從而維持骨穩態。骨形成的標志物包括骨鈣素、N端骨鈣素、Ⅰ型前膠原氨基端前肽、護骨因子（osteoprotegerin，OPG）等。骨吸收的標志物包括Ⅰ型膠原羧基端肽β特殊序列、Ⅰ型膠原交聯氨基末端肽等。

Zhu等[5]研究表明，未經治療的新發SLE患者的骨密度顯著低于健康人群，骨代謝異常伴Ⅰ型膠原羧基端肽β特殊序列升高，骨鈣素和Ⅰ型前膠原氨基端前肽水平降低，提示新發SLE患者的骨重塑不偶聯。Tianle等[6]在未經GC治療的SLE群體中也發現Ⅰ型膠原羧基端肽β特殊序列升高、Ⅰ型膠原交聯氨基末端肽降低的骨重建不偶聯現象，進一步明確SLE的骨丟失特點，并提示年齡增加、季節改變也與骨丟失的發生有一定的相關性。另有研究表明，SLE的活動度與骨丟失速度相關，重度活動組患者的Ⅰ型膠原羧基端肽β特殊序列水平較輕中度活動組顯著升高，N端骨鈣素與SLE的活動性呈負相關，提示SLE的活動度越高，骨吸收與骨形成解偶聯的骨丟失特點越顯著[7]。綜上所述，SLE骨轉換既不屬于高轉換骨丟失，也不屬于低轉換骨丟失，而是表現為骨重建不偶聯狀態下成骨細胞活性下降、破骨細胞活性增強所導致的骨丟失，疾病活動度、年齡、季節等對SLE骨轉換有一定影響。

2??SLE骨代謝異常的發病機制

2.1??基因表達

現已證實，表觀遺傳學廣泛參與成骨細胞和破骨細胞的基因表達調控及交互作用，從而影響骨代謝[8]。脫氧核糖核酸（deoxyribonucleic?acid，DNA）低甲基化、非編碼RNA表達異常及非活性X染色體的再激活是SLE的表觀遺傳標志[9]。DNA甲基化酶水平下調，經典Wnt信號通路被激活，促進成骨細胞分化；Wnt信號通路相關基因低甲基化，β-連環素（β-catenin）水平下調，Wnt信號通路活性降低，抑制成骨細胞的分化和增生[10-11]。SLE患者的微RNA水平下調、長鏈非編碼RNA水平上調均可影響經典Wnt信號通路的活化[12-13]。研究發現，OPG?245?G等位基因與低骨密度有關，初發SLE患者的外周血OPG、核因子κB受體活化因子配體（receptor?activator?of?nuclear?factor-κB?ligand，RANKL）信使RNA水平較對照組顯著降低，但二者的降低程度存在差異，骨量異常SLE患者的OPG基因表達水平更低，RANKL/OPG比值升高導致骨吸收過度[14]。綜上，SLE的基因表達異常，Wnt信號通路活性改變和RANKL/OPG比值失衡可導致骨代謝異常。

2.2??信號通路

2.2.1??RANK/RANKL/OPG信號通路??核因子κB受體活化因子（receptor?activator?of?nuclear?factor-κB，RANK）與RANKL結合，通過腫瘤壞死因子（tumor?necrosis?factor，TNF）受體相關因子6激活下游細胞內信號通路，從而促進破骨細胞生成和骨吸收[15]。成骨細胞通過分泌RANKL與破骨細胞表達的RANK結合，促進破骨細胞分化；同樣，破骨細胞也以RANK/RANKL途徑，按照反向模式刺激成骨細胞[16]。成骨細胞分泌的OPG可競爭性抑制RANKL與功能性受體RANK結合[17]。因此，RANK/RANKL/OPG信號通路通過調控成骨細胞與破骨細胞間的動態平衡影響骨丟失的速度。

在SLE患者中，白細胞介素（interleukin，IL）-6、IL-17和TNF-α等促炎細胞因子異常表達。TNF-α通過上調RANKL表達水平，并聯合IL-6間接促進骨吸收；通過與RANKL協同作用促進破骨細胞的分化，從而直接促進骨吸收；IL-17通過成骨細胞或活化的T細胞中RANKL的表達導致RANKL/OPG失衡，影響破骨細胞的吸收[18]。炎癥狀態下，促炎細胞因子通過上調RANKL表達，導致RANK/RANKL/?OPG信號通路處于激活狀態，破骨細胞活化，骨丟失加速。

2.2.2??Wnt信號通路??經典Wnt信號通路通過調控β-catenin的表達及其亞細胞定位促進成骨[19]。Wnt配體與靶細胞表面的低密度脂蛋白相關受體蛋白（low?density?lipoprotein?receptor?related?protein，LRP）5/6家族、卷曲蛋白家族結合形成三聚體，激活經典Wnt信號通路，加快骨細胞的分化速度，從而促進新骨形成[20]。

分泌型蛋白DKK1和硬骨素（sclerostin，SOST）是經典Wnt信號通路的特異性抑制劑。研究表明，DKK1過表達可導致β-catenin水平降低，抑制成骨細胞分化，促進成骨細胞凋亡[21]。為評估SLE中經典Wnt信號通路的活性改變，Tveita等[22]篩選狼瘡易發小鼠和SLE患者血清，結果發現DKK1及β-catenin相關標志物在SLE的發展過程中表達水平增加。Xue等[23]研究表明，SLE患者DKK1水平與β-catenin水平相關。另有研究發現，SLE患者中SOST水平升高，通過阻斷經典Wnt信號通路抑制骨形成[24]。SOST通過與LRP4結合阻斷LRP5/6共受體發揮作用，抑制骨形成[25]。因此，經典Wnt信號通路在SLE中被抑制，表現為抑制骨形成、促進骨吸收的解偶聯形式。

不依賴β-catenin的非經典Wnt信號通路也在骨代謝中發揮重要作用。研究發現，SLE患者血漿和尿液中非經典Wnt信號通路代表性配體Wnt5A水平顯著升高[26]。但Wnt5A與SLE骨代謝關系的相關研究較少，需進一步探討。

2.2.3??BMP/Smad信號通路??骨形態發生蛋白（bone?morphogenetic?protein，BMP）是最具特異性的骨形成誘導因子，BMP-2是誘導成骨細胞分化最重要的細胞外信號分子之一。BMP-2通過Smad-1，5，8介導的信號通路調控成骨細胞的分化與成熟。BMP/Smad信號通路通過上調轉錄因子核心結合蛋白和成骨細胞特異性轉錄因子的表達，促進成骨細胞的分化和增殖[27]。宋冬明等[28]研究發現，狼瘡鼠的骨髓間充質干細胞（bone?marrow?stem?cell，BMSC）中BMP-2、磷酸化Smad-1，5，8表達水平低于對照組小鼠，因此BMP-2對BMSC的刺激減弱，BMP-2誘導下狼瘡鼠BMSC成骨分化能力較正常小鼠顯著降低。進一步對SLE患者BMP/Smad信號通路相關基因表達進行分析，結果顯示Smad-1，5，8信使RNA表達水平顯著降低。BMP/Smad信號通路被抑制導致BMSC成骨分化減弱，骨形成降低[29]。因此，Smad-1，5，8信使RNA表達降低使BMP/Smad信號通路下調，骨形成減少，參與SLE骨丟失的病理過程。

2.3??鈣、維生素D缺乏

在SLE患者中，缺乏鈣和維生素D也是骨丟失的重要危險因素。多項研究表明，SLE患者的維生素D缺乏率高于50%，1，25（OH）2D3能直接作用于骨礦物質代謝，加快骨質礦化及骨基質形成。低水平的1，25（OH）2D3使腸道對鈣、磷吸收減少，血鈣水平下降，甲狀旁腺激素釋放增加，破骨細胞活性增強，骨吸收增加[30]。1，25（OH）2D3與骨形成呈正相關，與骨吸收呈負相關，低水平的1，25（OH）2D3參與SLE骨重建的解偶聯過程[5]。

3??小結

SLE骨代謝異常的主要臨床表現是骨丟失和骨質疏松，常累及患者椎體和髖部，嚴重者導致骨折甚至死亡，SLE非GC相關骨轉換特點是骨重建不偶聯的骨丟失加速。除鈣、維生素D缺乏外，骨代謝相關基因及多種信號通路的異常表達均參與SLE患者骨丟失的發生發展過程。SLE患者基因表達異常，Wnt信號通路活性改變、RANKL/OPG比值失衡參與骨代謝病理過程；RANK/RANKL信號通路被激活，骨吸收加速；經典Wnt通路被抑制，表現為促進骨吸收、抑制骨形成的解偶聯特點；BMP/Smad信號通路被抑制，以抑制骨形成為主。綜上所述，經典Wnt通路下調在SLE骨代謝異常導致骨丟失過程中起關鍵作用，針對經典Wnt通路進行靶向治療更符合SLE骨代謝異常的發病機制，可有效改善疾病預后。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2023–04–14）

（修回日期：2024–01–13）