鐵死亡在分化型甲狀腺癌中的研究進(jìn)展

陳倩 劉菊香

[摘要]?分化型甲狀腺癌是一種常見的內(nèi)分泌系統(tǒng)腫瘤。研究表明，鐵死亡可通過脂質(zhì)過氧化、氨基酸代謝等途徑影響分化型甲狀腺癌的發(fā)生發(fā)展進(jìn)程。本文綜述鐵死亡在分化型甲狀腺癌中的研究進(jìn)展，以期為臨床防治提供理論參考。

[關(guān)鍵詞]?鐵死亡；分化型甲狀腺癌；作用機(jī)制

[中圖分類號]?R736.1??????[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]?A????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2024.04.030

甲狀腺癌是一種常見的內(nèi)分泌系統(tǒng)腫瘤。近年來，甲狀腺癌的發(fā)病率有所升高[1]。分化型甲狀腺癌（differentiated?thyroid?carcinoma，DTC）是甲狀腺癌的常見類型之一，包括甲狀腺乳頭狀癌（papillary?carcinoma?of?the?thyroid，PTC）和甲狀腺濾泡狀癌（follicular?carcinoma?of?thyroid，F(xiàn)TC）兩種[2]。DTC的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，目前仍未完全明確。研究表明，鐵死亡在DTC的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。本文綜述鐵死亡在DTC中的研究進(jìn)展，以期為臨床防治提供理論參考。

1??鐵死亡概述

2003年，Dolma等[3]發(fā)現(xiàn)一種新的化合物Erastin，其對表達(dá)RAS基因的腫瘤細(xì)胞具有選擇性致死作用，這種細(xì)胞死亡方式不同于其他方式。研究人員又發(fā)現(xiàn)鐵螯合劑可抑制上述細(xì)胞致死方式，同時發(fā)現(xiàn)可能導(dǎo)致上述細(xì)胞死亡方式的另一種化合物，即RAS-選擇性致死性小分子3[4-5]。鐵死亡的概念于2012年被首次正式提出，其特征是高度依賴鐵的脂質(zhì)過氧化[6]。鐵死亡的形態(tài)特征包括線粒體萎縮、膜密度增加，線粒體嵴減少或消失，這與典型細(xì)胞壞死有所不同。另外，鐵死亡無細(xì)胞收縮、染色質(zhì)凝聚、凋亡小體和細(xì)胞骨架瓦解等經(jīng)典凋亡特征；鐵死亡與自噬不同，自噬呈現(xiàn)出典型的閉合雙層膜（即自噬囊泡）；鐵死亡的活化可引起腫瘤細(xì)胞非凋亡性破壞，而阻止這一進(jìn)程可防止有機(jī)體神經(jīng)細(xì)胞退化[4-8]。

2??鐵死亡的發(fā)生機(jī)制

鐵死亡最重要的分子機(jī)制是氧化途徑和抗氧化途徑之間的平衡被打破，主要包括鐵代謝異常途徑、脂質(zhì)過氧化途徑和氨基酸代謝途徑[9]。

2.1??鐵代謝異常途徑

鐵代謝異常引起的鐵過量是鐵死亡的主要特征之一。鐵可形成自由基，其在機(jī)體內(nèi)的水平受到嚴(yán)格調(diào)控，過量可導(dǎo)致組織損傷[10]。血液中鐵的貯存形式通常為穩(wěn)定的Fe3+，其主要由轉(zhuǎn)鐵蛋白介導(dǎo)的鐵離子經(jīng)轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1運(yùn)輸至各組織，再由前列腺六跨膜上皮抗原3將其轉(zhuǎn)化為Fe2+，再由二價金屬轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1運(yùn)輸至胞質(zhì)不穩(wěn)定鐵池，過量鐵離子存儲于鐵蛋白的重鏈和輕鏈中[11-13]。正常生理?xiàng)l件下，鐵蛋白具有較強(qiáng)的緩沖作用，可對因缺鐵和鐵過量所引起的生理反應(yīng)進(jìn)行調(diào)控，從而保持平衡[11]。然而，如果細(xì)胞中的Fe2+水平大幅升高，F(xiàn)e2+會與細(xì)胞膜上的多不飽和脂肪酸進(jìn)行一系列的過氧化反應(yīng)，從而形成脂質(zhì)活性氧（reaction?oxygen?species，ROS）。研究表明，多不飽和脂肪酸是一種非常關(guān)鍵的生物被膜成分，可增強(qiáng)生物被膜表面磷脂的流動性，維持細(xì)胞生存，其經(jīng)氧化反應(yīng)所生成的產(chǎn)物會破壞細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)并引起細(xì)胞鐵死亡[14]。

2.2??脂質(zhì)過氧化途徑

脂質(zhì)過氧化是鐵死亡的標(biāo)志之一。脂質(zhì)過氧化是指在氧化應(yīng)激條件下，多不飽和脂肪酸發(fā)生碳-碳雙鍵斷裂，生成丙二醛和4-羥基壬烯酸等脂類過氧化物，造成細(xì)胞器、細(xì)胞膜等損傷，進(jìn)而引起鐵死亡[15]。磷脂酰乙醇胺是介導(dǎo)鐵死亡的重要脂質(zhì)過氧化形式，其中兩個關(guān)鍵酶分別是長鏈脂酰輔酶A合成酶4和溶血磷脂酰膽堿酰基轉(zhuǎn)移酶3，可導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化，促進(jìn)谷胱甘肽過氧化物酶4（glutathione?peroxidase?4，GPX4）抑制劑介導(dǎo)的細(xì)胞鐵死亡[16]。

2.3??氨基酸代謝途徑

胱氨酸/谷氨酸反向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-谷胱甘肽（glutathione，GSH）-GPX4軸是鐵死亡的重要途徑。胱氨酸/谷氨酸反向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白是由輕鏈xCT（SLC7A11）和重鏈4F2hc（SLC3A2）兩個亞基組成的一種跨膜蛋白，其中SLC7A11可促進(jìn)胱氨酸攝取，胱氨酸進(jìn)入細(xì)胞后被還原為半胱氨酸促進(jìn)GSH的合成。GSH是細(xì)胞內(nèi)重要的抗氧化劑，亦是清除機(jī)體內(nèi)ROS的主要物質(zhì)，其可抑制氧化應(yīng)激和鐵死亡[17-18]。GPX4是一種含硒蛋白質(zhì)，也是一種過氧化物降解酶，GSH能顯著影響其功能活性；當(dāng)GSH被過度消耗時可導(dǎo)致GPX4失活，從而引發(fā)細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)過氧化和鐵死亡[19]。

3??調(diào)控機(jī)制

核轉(zhuǎn)錄因子紅系2相關(guān)因子2（nuclear?factor-?erythroid?2-related?factor?2，Nrf2）是氧化應(yīng)激反應(yīng)重要的轉(zhuǎn)錄因子，可通過促進(jìn)血紅素加氧酶1（heme?oxygenase-1，HO-1）的表達(dá)，抑制ROS，具有抗炎和抑制鐵死亡的雙重作用，從而抵消氧化應(yīng)激損傷[20]。

鐵死亡抑制蛋白1-輔酶（coenzyme，Co）Q10-還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（reduced?nicotinamide?adenine?dinucleotide?phosphate，NADPH）途徑是胱氨酸/谷氨酸反向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-GPX4軸的補(bǔ)充系統(tǒng)[21-22]。該系統(tǒng)可抑制過氧化反應(yīng)，其機(jī)制是將細(xì)胞膜上的CoQ10轉(zhuǎn)化為還原型泛醇，同時可通過NADPH催化CoQ10的再生，從而阻止鐵死亡[22]。

鳥苷三磷酸環(huán)化水合酶-四氫生物蝶呤（tetrahydrobiopterin，BH4）-二氫葉酸還原酶途徑是當(dāng)前研究熱點(diǎn)之一[23]。鳥苷三磷酸環(huán)化水合酶過表達(dá)可促進(jìn)BH4生成。BH4作為一種高效抗氧化劑，可獨(dú)立保護(hù)脂膜被氧化，從而抑制脂質(zhì)過氧化過程[24]。同時，BH4還可通過將苯丙氨酸轉(zhuǎn)化為酪氨酸，促進(jìn)CoQ10的合成，進(jìn)一步抑制脂質(zhì)過氧化及ROS生成，從而阻止細(xì)胞鐵死亡[25]。二氫葉酸還原酶則可催化BH4再生，進(jìn)一步抑制鐵死亡[24]。

p53是調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝的重要轉(zhuǎn)錄抑制因子，其對鐵死亡的調(diào)節(jié)較為復(fù)雜。在促進(jìn)鐵死亡方面，p53可下調(diào)SLC7A11表達(dá)，抑制胱氨酸吸收，顯著降低GPX活性及GSH表達(dá)水平，導(dǎo)致胞內(nèi)大量ROS積累，從而促進(jìn)鐵死亡[26]。p53還可活化谷氨酰胺酶2，增加細(xì)胞能量代謝，增強(qiáng)細(xì)胞內(nèi)的三磷酸腺嘌呤的合成，從而降低胞內(nèi)胱氨酸/谷氨酸反向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白含量，減少細(xì)胞內(nèi)胱氨酸攝入，誘導(dǎo)鐵死亡[27]。另外，p53可提高亞精胺/精胺N1-乙酰轉(zhuǎn)移酶1活性，調(diào)節(jié)脂氧合酶15表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞的脂質(zhì)過氧化及ROS累積，從而導(dǎo)致鐵死亡[28]。在抑制鐵死亡方面，p53也發(fā)揮一定的作用，其可通過抑制二肽基肽酶4或通過干預(yù)細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑1A的表達(dá)抑制鐵死亡[29]。

表觀遺傳研究發(fā)現(xiàn)，組蛋白的修飾、DNA/RNA甲基化等通過激活或抑制SLC7A11、GPX4等基因的轉(zhuǎn)錄，或通過靶向調(diào)控GSH與ROS合成等作用于鐵死亡過程[30-31]。

鐵蛋白自噬是指鐵蛋白被核受體共激活因子4受體識別、被溶酶體降解的過程，其可導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Fe2+水平顯著升高，進(jìn)而誘導(dǎo)氧化損傷和鐵死亡[32]。另有研究表明，脂肪自噬、線粒體代謝障礙和內(nèi)體分揀轉(zhuǎn)運(yùn)復(fù)合體Ⅲ介導(dǎo)的膜修復(fù)機(jī)制也參與鐵死亡的調(diào)節(jié)過程[14，33-34]。

4??鐵死亡與甲狀腺癌

4.1??基因多態(tài)性

Lin等[35]研究發(fā)現(xiàn)，Ac008063.2、Apoe、Bcl3、Acap3、Alox5ap、Atxn2l、B2m基因與PTC的進(jìn)展和預(yù)后密切相關(guān)，可作為預(yù)測PTC患者預(yù)后的獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)。研究發(fā)現(xiàn)，鐵死亡相關(guān)基因標(biāo)志物在預(yù)測PTC患者預(yù)后方面具有重要價值[36]。以上研究表明，鐵死亡相關(guān)基因與DTC有關(guān)，參與DTC的發(fā)生機(jī)制。

4.2??調(diào)控機(jī)制

研究發(fā)現(xiàn)，E26轉(zhuǎn)錄因子變異體4在PTC組織和細(xì)胞中的表達(dá)水平升高，通過敲低E26轉(zhuǎn)錄因子變異體4可促進(jìn)鐵死亡抑制PTC進(jìn)展[37]。脂肪量和肥胖相關(guān)蛋白可調(diào)節(jié)關(guān)鍵癌基因信使RNA中N6-甲基腺苷修飾。Ji等[38]研究發(fā)現(xiàn)，脂肪量和肥胖相關(guān)蛋白通過下調(diào)SLC7A11的表達(dá)抑制PTC轉(zhuǎn)移。研究發(fā)現(xiàn)，circKIF4A-miR1231-GPX4軸與PTC相關(guān)，其可與內(nèi)源性RNA競爭，抑制腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移[39]。CERS6-AS1的下調(diào)通過調(diào)節(jié)PTC中miR-497-5p/LIM和SH3結(jié)構(gòu)域蛋白1軸降低細(xì)胞活力并放大細(xì)胞鐵死亡[40]。因此，臨床可通過調(diào)節(jié)鐵死亡調(diào)控DTC的發(fā)生發(fā)展，為DTC的防治提供新的思路。

4.3??疾病治療

Sekhar等[41]研究發(fā)現(xiàn)，GPX4抑制劑在體外可誘導(dǎo)PTC細(xì)胞鐵死亡。姜黃素通過上調(diào)HO-1表達(dá)誘導(dǎo)FTC的鐵死亡[42]。另有研究證實(shí)，毛蕊異黃酮通過Nrf2/HO-1信號通路誘導(dǎo)人甲狀腺癌細(xì)胞系FTC-133細(xì)胞發(fā)生鐵死亡[43]。

5??小結(jié)與展望

本文綜述鐵死亡的發(fā)生機(jī)制、調(diào)控機(jī)制及其與DTC的相關(guān)性。目前，關(guān)于鐵死亡與PTC的研究較多，而其與FTC的研究相對較少。未來仍需更多的基礎(chǔ)研究和臨床試驗(yàn)進(jìn)一步闡明鐵死亡在DTC的生物學(xué)問題，使其為患者提供更精準(zhǔn)的診治方案。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2023–07–11）

（修回日期：2024–01–16）