基于FAERS 數(shù)據(jù)庫對奈拉替尼不良事件的分析研究

王淑萍 涂麗丹 胡慶慶 鄭春梅 李愛武

乳腺癌位居全球女性因癌癥死亡病因首位, 2020 年全球乳腺癌標化死亡率為13.6/10 萬［1］。1990～2019 年中國女性乳腺癌發(fā)病和死亡風險呈逐年上升趨勢［2］,嚴重危害婦女的身心健康, 也給家庭和社會帶來沉重的疾病負擔。人表皮生長因子受體(human epidermal growth factor receptor, HER)2 由致癌基因ErbB2 編碼［3］,20%～30%的乳腺癌患者顯示HER2 基因擴增和過表達, 其陽性表達是乳腺癌預后不良的指征。HER2 陽性乳腺癌侵襲性強, 患者預后較差, 有效的抗HER2 靶向治療成為改善患者預后的重要手段［4］。奈拉替尼是一種口服的小分子酪氨酸激酶抑制劑, 2017 年7 月獲美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration,FDA)批準上市, 并于2020 年4 月在中國批準上市。2021 年中國乳腺癌診治指南與規(guī)范推薦［5］, 對已完成曲妥珠單抗治療且存在復發(fā)風險的HER2 陽性乳腺癌患者, 可考慮給予1 年奈拉替尼強化治療。奈拉替尼的作用機制為通過抑制HER1、HER2 和HER4 受體磷酸化, 還可阻斷PI3K/Akt 和Ras/Raf/MEK/ERK［6］途徑的下游信號傳導發(fā)揮抗腫瘤活性。因奈拉替尼上市時間短, 其安全性數(shù)據(jù)源于臨床試驗研究, 目前尚無上市后基于大數(shù)據(jù)的不良事件信號的系統(tǒng)性研究。本文通過提取美國FDA 不良事件報告系統(tǒng)(FDA adverse event reporting system, FAERS)中藥品不良事件(adverse drug events, ADE)報告數(shù)據(jù), 利用比例失衡法中的報告比值比(reporting odds ratio, ROR)法和比例報告比值(proportional reporting ratio, PRR)法對奈拉替尼的ADE信號進行挖掘和分析, 預警其潛在的不良反應, 以期規(guī)避臨床用藥風險, 保障患者的用藥安全。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源 本研究數(shù)據(jù)基于FAERS 數(shù)據(jù)庫, 其數(shù)據(jù)來源為報告者自發(fā)呈報, 通常每季度更新1 次。因奈拉替尼首次上市時間為2017 年7 月, 故本研究從FAERS 數(shù)據(jù)庫中提取2017 年第3 季度～2022 年第3 季度共21 個季度ASCⅡ原始數(shù)據(jù), 將所得資料導入Microsoft Office Access 2019 數(shù)據(jù)庫中, 使用DEMO 數(shù)據(jù)表去除重復報告, 排除無法判斷的ADE 如超說明書用藥、使用問題、藥品的質量問題等, 共得到ADE背景信號26761299 例。以藥品通用名“Neratinib”和商品名“Nerlynx”為檢索詞, 對去重后的數(shù)據(jù)庫“drugname”字段進行模糊匹配, 從中篩選出以奈拉替尼為首要懷疑藥物的ADE 報告, 共涉及1611 例患者,共5098 例次, 并提取相關數(shù)據(jù)進行分析。

1.2 數(shù)據(jù)標準化 采用《ICH 國際醫(yī)學用語詞典》(Medical Dictionary for Regulatory Activities, MedDRA)首選術語(preferred terms, PT)對以奈拉替尼為首要懷疑藥物ADE 名稱進行編碼, 映射到對應的系統(tǒng)器官分類(system organ class, SOC), 對ADE 描述用語進行規(guī)范化和漢化。

1.3 數(shù)據(jù)挖掘方法 比例失衡法是目前國內(nèi)外常用的ADE 分析方法, 其檢測原理：在提取時段的數(shù)據(jù)庫中, 當目標藥物的某一事件發(fā)生比例明顯高于該數(shù)據(jù)庫的背景頻率, 且達到了一定閾值或標準, 則提示生成一個信號, 信號數(shù)值越大表示信號越強, 即目標藥物與目標ADE 之間關聯(lián)性越強。考慮比例失衡法靈敏度較高, 可能出現(xiàn)假陽性信號。本研究數(shù)據(jù)挖掘方法是在比例失衡分析法四格表的基礎上, 采用ROR 法和PRR法, 篩選出同時滿足2 種方法閾值的信號, 以減少假陽性信號, 提高結果的可靠性。陽性信號標準：不良事件報告數(shù)≥3, ROR 法的95%CI 下限>1, PRR 法的PRR值≥2 且χ2≥4［7］。

2 結果

2.1 奈拉替尼不良事件報告的基本特征 從FAERS數(shù)據(jù)庫中提取2017 年第3 季度～2022 年第3 季度共21 個季度ADE 報告, 經(jīng)數(shù)據(jù)去重和排除無法判斷的ADE 后, 共提取到以奈拉替尼為首要懷疑藥物的不良事件報告5098 例次, 包括627 種ADE, 涉及1611 例患者。從已知數(shù)據(jù)來看女性(3.66%)多于男性(0.25%)；年齡多分布于40～65 歲(2.11%), 但由于數(shù)據(jù)庫中性別和年齡信息缺失的報告較多(>90%), 仍需進一步研究驗證。報告國家以美國報告例數(shù)最多, 共報告1443 例,占89.57%；報告者以藥劑師為主, 共報告554 例, 占34.39%；結局以嚴重ADE 報告中的住院或住院時間延長為主, 共報告319 例, 占19.80%。見表1。

表1 1611 例患者奈拉替尼ADE 報告的基本特征(n, %)

2.2 ADE 信號挖掘結果 對以奈拉替尼為首要懷疑藥物的ADE 進行篩選, PT 報告總數(shù)為5098 例次；采用ROR 法和PRR 法進行篩選, 對ADE 逐一進行信號檢測, 最終挖掘出有效信號83 個。在有信號的PT 中,按照發(fā)生頻次(a 值)和ADE 信號強度(ROR 法值的95%CI 下限)對前30 位ADE 分別進行排序。見表2。在陽性信號中, 報告數(shù)較多的ADE 為腹瀉、惡心、疲乏、便秘、嘔吐等, 而相關性較高的ADE 為蜂窩織炎、腹瀉、厭食、腹脹、便秘、甲折斷、葉酸缺乏等。

表2 奈拉替尼信號頻次和信號強度排序前30 位的ADE 信號(例次)

2.3 ADE 風險信號累及系統(tǒng)器官分類 通過ROR 法和PRR 法篩選出同時滿足2 種方法閾值的有效信號83 個, PT 報告3403 例次, 共涉及15 個SOC。參照各SOC 下ADE 總例數(shù)進行排序, 排名前3 位的分別為胃腸系統(tǒng)疾病(1989 例次, 58.44%)、全身性疾病及給藥部位各種反應(530 例次, 15.57%)和代謝與營養(yǎng)類疾病(291 例次, 8.55%)；信號檢測結果顯示胃腸系統(tǒng)疾病(23 個)信號數(shù)最多, 其次為皮膚及皮下組織類疾病(10 個)和良性、惡性及性質不明的腫瘤(包括囊狀和息肉狀)(8 個)。對比奈拉替尼藥品說明書, 挖掘到未列入說明書ADE 共56 個。見表3。

3 討論

本研究通過提取FAERS 數(shù)據(jù)庫中的ADE 報表數(shù)據(jù), 采用比例失衡法對奈拉替尼上市后的ADE 信號進行挖掘和分析。采用ROR 法與PRR 法2 種方法進行數(shù)據(jù)挖掘, ADE 信號主要集中在胃腸系統(tǒng)疾病、全身疾病及給藥部位各種反應、代謝與營養(yǎng)類疾病等方面, 與說明書收錄內(nèi)容基本一致, 證實本研究方法的可靠性。

3.1 ADE 累及系統(tǒng)器官分類特點 研究結果顯示, 奈拉替尼共檢測出83 個ADE 信號, 涉及15 個系統(tǒng)器官分類, 其中胃腸系統(tǒng)疾病的ADE 例次最多, 其次為全身疾病及給藥部位各種反應和代謝與營養(yǎng)類疾病。胃腸系統(tǒng)疾病是說明書中記錄的最常見不良反應。此次研究還檢測到胃腸炎、胰腺炎、嘔血、腹水等少見的胃腸道ADE, 提示在治療過程中如發(fā)現(xiàn)此類疾病, 應考慮藥物引起的相關性可能。在全身性疾病及給藥部位各種反應中頻率最高的為疲乏, 此為說明書記錄的常見ADE, 其次為死亡和疾病進展。奈拉替尼為小分子靶向藥, 用藥患者均為癌癥患者, 推測是由于部分患者發(fā)生腫瘤進展或超過總生存時間至死亡, 原發(fā)疾病未得到控制而導致的。代謝與營養(yǎng)類疾病中檢測到脫水、低鉀血癥、電解質紊亂等可能誘發(fā)嚴重ADE 的信號,提示臨床在用藥時應重視, 關注患者生命體征和檢測血液指標。

3.2 新的ADE 信號特點 本研究共挖掘出56 個說明書未收錄的ADE 信號, 占比67.47%, 可見通過對FAERS 數(shù)據(jù)庫的挖掘, 可發(fā)現(xiàn)一些新的ADE 信號, 彌補藥物安全性數(shù)據(jù)的不足, 其中涉及代謝與營養(yǎng)類疾病(低鉀血癥、葉酸缺乏、電解質紊亂)和各類檢查(血肌酐升高、血鐵降低)可通過定期檢測血液指標進行預判, 一旦發(fā)現(xiàn)相關ADE, 及時采取相應干預措施。本研究重點關注其他未引起注意的新ADE 信號, 如神經(jīng)系統(tǒng)疾病和腎臟及泌尿系統(tǒng)疾病等, 雖未在說明書中提及, 但報告頻次較高。神經(jīng)系統(tǒng)疾病主要表現(xiàn)為嗜睡、周圍神經(jīng)病變、味覺障礙和味覺喪失, 研究顯示［8］, 藥物誘發(fā)的周圍神經(jīng)病變, 通常以手腳麻木、刺痛、疼痛、冷敏感性和運動障礙等為主要表現(xiàn), 可能是由于藥物對神經(jīng)元的神經(jīng)毒性作用引起的, 呈劑量限制性毒性, 但對奈拉替尼引起周圍神經(jīng)病變的機制尚不明確。腎臟及泌尿系統(tǒng)疾病主要表現(xiàn)為腎功能損害、膀胱炎、排尿障礙等, 日常關注患者是否有尿頻、尿急、尿不盡、尿量減少等癥狀, 加強腎功能監(jiān)測,以便及時發(fā)現(xiàn)ADE。另外有8 個新ADE 信號來自良性、惡性及性質不明的腫瘤(包括囊狀和息肉狀), 由于惡性腫瘤具有局部浸潤和易轉移的特點［9］, 很難確定腫瘤轉移與腫瘤進展是否由奈拉替尼引起, 考慮為藥物療效不佳或耐藥, 而并非ADE。本研究還挖掘出皮膚及皮下組織類疾病項下掌跖紅斑感覺異常綜合征、指甲障礙、甲剝離和毛發(fā)生長異常未收錄在說明書中, 研究顯示表皮生長因子受體(epithelial growth factor receptor, EGFR)在表皮和毛囊起增殖作用［10］, 可刺激皮膚表皮生長、抑制分化、加速傷口愈合, 奈拉替尼在抑制HER2 受體磷酸化的同時, 還具有抑制EGFR通路的作用, 進而抑制表皮和毛囊的生長, 從而導致多種皮膚和毛發(fā)相關不良反應的發(fā)生, 建議指導患者平時注意滋潤皮膚, 避免過度暴露在陽光下, 保護好指甲, 避免接觸皮膚刺激物。

3.3 信號較強的ADE 采用ROR 法與PRR 法同時挖掘, 對信號頻次和信號強度排名前30 位的ADE 報告進行分析。由表2 可知, 在報告數(shù)或信號強度前30位PT 中出現(xiàn)了腹瀉、惡心、嘔吐、脫水、肝酶升高、蜂窩織炎等可能誘發(fā)嚴重ADE 的信號。腹瀉是奈拉替尼最常見的不良反應, 與臨床試驗(ExteNET 研究)結果一致［11］, 研究顯示奈拉替尼引起腹瀉的機制可能與誘發(fā)回腸黏膜損傷、炎癥及改變腸道微生物菌群有關［12］, 用藥期間應關注腹瀉次數(shù)、大便性狀和患者體征變化。嚴重的腹瀉可能引發(fā)脫水、電解質紊亂等并發(fā)癥, 建議在治療前56 d 使用止瀉藥洛哌丁胺進行預防［6］, 如出現(xiàn)脫水情況, 應及時補液, 維持水電解質平衡。嚴重的惡心、嘔吐可能引起患者食欲下降、厭食和營養(yǎng)不良［13］。在使用奈拉替尼過程中, 如發(fā)生惡心、嘔吐, 建議選用5-羥色胺3 受體拮抗劑、神經(jīng)激肽-1 受體拮抗劑和地塞米松等止吐治療［14-19］, 并建議患者少食多餐、清淡飲食。奈拉替尼主要經(jīng)細胞色素P4503A4(CYP3A4)酶代謝, 還可引起肝酶升高, 引發(fā)肝功能異常, 部分患者可伴疲乏、易倦、嗜睡等全身癥狀［4］, 建議用藥時定期檢測肝功能, 并指導患者避免與CYP3A4 抑制劑或西柚汁同時服用, 避免增加奈拉替尼血藥濃度和不良反應。蜂窩織炎雖然報告數(shù)不多但風險信號較強, 且記錄在藥品說明書中, 說明其與奈拉替尼的相關性較強, 用藥時應多加注意是否出現(xiàn)此不良事件, 并及時采取相應的臨床干預。

綜上所述, 本研究利用ROR 法和PRR 法對FAERS數(shù)據(jù)庫中奈拉替尼ADE 信號進行挖掘與分析, 發(fā)現(xiàn)奈拉替尼的ADE 信號主要集中在胃腸系統(tǒng)疾病、全身疾病及給藥部位各種反應、代謝與營養(yǎng)類疾病等方面,這與說明書記載基本一致。但本研究還發(fā)現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)疾病(嗜睡、周圍神經(jīng)病變、味覺障礙、味覺喪失)、腎臟及泌尿系統(tǒng)疾病(腎功能損害、膀胱炎、排尿障礙、腎功能異常)及低鉀血癥、葉酸缺乏、電解質紊亂、掌跖紅斑感覺異常綜合征、甲剝離等新的ADE 信號,同時還觀察到嚴重的ADE 信號, 如脫水、胰腺炎、嘔血、腹水、蜂窩織炎等, 應引起臨床重視。研究結果可在一定程度上補充奈拉替尼的安全性數(shù)據(jù), 進而有效降低臨床用藥風險。