兒童難治性肺炎支原體肺炎的危險因素及預測價值分析

楊海軍

肺炎支原體肺炎(mycoplasma pneumoniae pneumonia,MPP)通常被認為是一種病情較輕且部分患兒可呈自限性的疾病［1］, 但近年來RMPP 比例增多, 各個年齡段均可出現［2,3］。其臨床特點可表現為病程長、肺部病變進展快、治療效果差、多種肺外并發癥等, 若早期不及時治療甚至可能危及生命。因此, 預測RMPP 的危險因素, 做到早識別、早干預, 尤為必要。本文回顧性分析162 例MPP 兒童的臨床資料及常見炎性指標、影像資料, 總結RMPP 臨床特征, 探討其獨立危險因素及其預測價值, 提高臨床醫生對RMPP 的認識。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017 年1～12 月在本院兒科住院的162 例MPP 患兒作為研究對象。診斷標準：依據中華醫學會兒科學分會呼吸學組制定的兒童支原體肺炎診治專家共識［4］。排除標準：①先天或繼發免疫缺陷者；②合并有其他病原體感染者；③反復呼吸道感染或有肺部基礎疾病者；④慢性心血管疾病、肝腎疾病、結締組織病等；⑤入院前曾使用糖皮質激素者；⑥臨床資料不全者。其中將44 例RMPP 患兒作為RMPP組, RMPP 組患兒均經過大環內酯類抗菌藥物正規治療7 d 以上, 臨床癥狀加重, 持續發熱, 肺部影像加重者, 診斷為RMPP［4,5］；其余118 例普通支原體肺炎(general mycoplasma pneumoniae pneumonia, GMPP)患兒作為GMPP 組。

1.2 方法 回顧性分析患兒臨床資料, 包括年齡、性別、發熱持續時間、咳嗽持續時間、肺外表現、胸部影像學資料及血清學指標。所有患兒入院時均完善血常規、肺炎支原體(MP)抗體、CRP、PCT、LDH 等檢測及胸部影像學檢查。MP 抗體檢測：采用明膠顆粒凝集法, 檢測MP 的免疫球蛋白(Ig)M、IgG 抗體, 單次MP-IgG 抗體滴度≥1∶160 或恢復期與急性期抗體滴度呈4 倍及以上升高或降低者為陽性。影像學表現多樣, 包括雙側肺紋理增多、增粗、模糊；斑點/斑片狀滲出；肺內高密度實變影、胸腔積液。患兒住院期間,還評估了肺外表現情況(涉及消化、心血管、神經系統及皮膚改變等)。

1.3 觀察指標 比較兩組患兒臨床資料, 并分析RMPP 的危險因素及ROC 曲線。

1.4 統計學方法 采用SPSS20.0 統計學軟件處理數據。計量資料以均數±標準差( x-±s)表示, 采用t 檢驗；計數資料以率(%)表示, 采用χ2檢驗。應用二元Logistic 回歸檢驗RMPP 的危險因素。應用ROC 進行RMPP 的預測價值分析。P<0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患兒臨床資料比較 RMPP 組患兒年齡(5.73±2.96)歲大于GMPP 組的(4.56±2.07)歲, 發熱持續時間(7.16±1.77)d 長于GMPP 組的(3.55±2.23)d,肺外表現占比43.18%、CRP(37.37±10.21)mg/L、PCT(0.23±0.16)ng/ml、LDH(444.84±138.67)U/L、影像學表現肺內高密度實變影以及胸腔積液占比54.55%均高于GMPP 組的16.95%、(8.25±3.18)mg/L、(0.11±0.10)ng/ml、(283.34±67.58)U/L、10.17%(P<0.05)。兩組患兒性別、咳嗽持續時間、白細胞計數水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患兒臨床資料比較［ ±s, n(%)］

表1 兩組患兒臨床資料比較［ ±s, n(%)］

注：與GMPP 組比較, aP<0.05

指標 分類 GMPP 組(n=118) RMPP 組(n=44) t/χ2 P年齡(歲) 4.56±2.07 5.73±2.96a -2.827 0.005性別 男 56(47.46) 21(47.73) 0.001 0.976女62(52.54) 23(52.27)發熱持續時間(d) 3.55±2.23 7.16±1.77a -9.657 0.000咳嗽持續時間(d) 5.13±3.12 5.39±2.59 -0.493 0.623肺外表現 20(16.95) 19(43.18)a 12.066 0.001白細胞計數(×109/L) 6.93±3.26 6.95±2.87 -0.036 0.971 CRP(mg/L) 8.25±3.18 37.37±10.21a -27.704 0.000 PCT(ng/ml) 0.11±0.10 0.23±0.16a -5.702 0.000 LDH(U/L) 283.34±67.58 444.84±138.67a -9.912 0.000肺部影像學表現 肺內高密度實變影以及胸腔積液 12(10.17) 24(54.55)a 36.515 0.000其他表現 106(89.83) 20(45.45)

2.2 RMPP 的危險因素分析 將是否發展為RMPP 作為二分類因變量(發生=1, 未發生=0), 經過Logistic 回歸分析, 年齡大、發熱持續時間長、LDH 水平高均為RMPP 的危險因素(P<0.05)。見表2。

表2 RMPP 的危險因素分析

2.3 RMPP 的ROC 曲線分析 年齡、發熱持續時間、LDH 對RMPP 診斷的ROC 曲線分析顯示, 其中LDH 的AUC 最大, 為0.948, 臨界值為312 U/L(敏感性為0.977, 特異性為0.805)；其次是發熱持續時間, AUC為0.900, 臨界值為5.50 d(敏感性為0.932, 特異性為0.780)；年齡AUC 為0.617, 臨界值為4.50 歲(敏感性為0.682, 特異性為0.576)。見表3, 圖1。

圖1 年齡、發熱持續時間、LDH 對RMPP 診斷的ROC 曲線

表3 RMPP 的ROC 曲線分析

3 討論

MP 是兒童社區獲得性肺炎的主要病原體［6］, 全年均可發生, 北方以秋冬季高發［7］, 本研究中秋冬季占比達67.90%(110/162), 發病年齡以學齡前及學齡期為主［8］。MP 是一種缺乏細胞壁的原核微生物, 它對作用于細胞壁的β-內酰胺類藥物及所有抗菌藥物具有抗性。大環內酯類抗生素與MP 的特定核糖體靶標結合, 阻斷轉肽酶的作用, 干擾mRNA 的移位, 從而選擇性地抑制MP 蛋白的合成, 是治療MPP 的首選抗菌藥物。肺炎支原體能夠通過空氣傳播, 是一種高致病性呼吸道感染源。雖然MP 感染通常為輕癥, 隨著近年來大環內酯類抗生素的廣泛應用, MP 耐藥率逐年上升,難治性病例比例呈上升趨勢, 加之病情早期缺乏特異性和敏感度高的監測指標、病情進展迅速等, 影像學表現復雜多樣, 實驗室檢查敏感性差等問題［9］, 給臨床醫生提出了新的挑戰, 因此, 有必要通過比較RMPP和GMPP 患兒臨床特點、疾病早期血清學炎性指標、影像資料等, 來探究RMPP 發生的影響因素及預測價值。

RMPP 發病機制目前不十分明確, 其中免疫功能紊亂在難治性的發病過程中占主導作用［10］。當機體受病毒或細菌感染后, 炎癥的形成、發展與機體內促炎癥因子與抗炎因子之間平衡性密切相關, 若其平衡性失調, 促進細胞因子釋放、免疫反應擴增, 則易加劇炎癥反應, 促使病情發展［11］。年長患兒由于免疫系統相對成熟、免疫應答過強, 因此更容易進展為RMPP。同時免疫紊亂引發機體過度炎癥反應, 產生大量致熱源, 引發機體出現熱程長、合并肺外表現增多的癥狀。本研究中RMPP 組患兒年齡(5.73±2.96)歲大于GMPP 組的(4.56±2.07)歲, 發熱持續時間(7.16±1.77)d長于GMPP 組的(3.55±2.23)d, 肺外表現占比43.18%、CRP(37.37±10.21)mg/L、PCT(0.23±0.16)ng/ml、LDH(444.84±138.67)U/L、影像學表現肺內高密度實變影以及胸腔積液占比54.55%均高于GMPP 組的16.95%、(8.25±3.18)mg/L、(0.11±0.10)ng/ml、(283.34±67.58)U/L、10.17%(P<0.05)。發 生 肺 外 表 現 者19 例(43.18%), 其中包括胃腸道反應8 例、肝臟受累4 例、皮疹3 例、心肌受累3 例、抽搐1 例。進一步研究發現年齡、發熱持續時間是發展為RMPP 的危險因素,與文獻報道［11,12］相一致。RMPP 患兒多表現為持續發熱, 主要是與感染引發機體過度炎癥反應, 強烈免疫應答產生大量致熱源有關。發熱持續時間長, 說明患兒機體長時間處于免疫功能紊亂、炎癥反應活動劇烈的狀態, 機體重要器官受損, 并且長時間的免疫功能紊亂可導致機體對病原菌的清除功能降低, 從而使患兒病情加重, 引起RMPP 的發生［13］。ROC 曲線評價當年齡>4.5 歲、發熱持續時間>5.5 d 時, 診斷RMPP 的可能性較大。有報道顯示年齡≥3 歲、高熱持續時間≥10 d 是RMPP 的獨立危險因素［6,14］。提示RMPP 的發病年齡有所提前, 因此臨床上對于不同年齡段持續發熱的患兒均應當引起高度重視, 并且要密切關注肺外的表現。

研究表明, 過度炎癥反應對判斷MPP 感染有提示作用［11,15-17］。CRP、PCT 是臨床監測感染嚴重程度的常規生物標志物, 在炎癥條件下可迅速增加［8］。CRP是一種經典的急性時相蛋白, 能激活補體并提升吞噬細胞的吞噬功能, 在炎癥反應時發揮調節作用, 在機體發生感染早期出現。CRP 在組織受到損傷、炎癥、感染或組織破壞時, 肝細胞會緊急合成CRP, 血清CRP水平對判斷病情有提示作用。PCT 為降鈣素的前肽物質, 感染時可在體內快速生成, 且不易被降解［11］。Wen 等［18］研究顯示發現RMPP 患兒的CRP、PCT 水平均顯著升高, CRP>43 mg/L 時在預測RMPP 上效能較高, 而PCT 并不是其獨立的危險因素。本研究與上述文獻報道相符, 提示RMPP 患兒存在強烈的炎癥反應。但在多因素分析時發現CRP、PCT 與病情程度并無相關性。有學者提出［19］可以用CRP/PCT 比值來預測支原體感染, 可以獲得較高的敏感性和特異性, 為臨床研究提供了一個新的方向。過度炎性反應引發機體強烈免疫應答, 在影像學上常表現為肺內高密度實變影以及胸腔積液, 損傷范圍更廣、程度更深［20］。其病理過程可能為肺部感染和全身炎癥反應導致肺泡及胸膜周圍毛細血管通透性增加, 小分子蛋白通過肺泡毛細血管壁滲入并感染肺組織, 滲出的蛋白水腫液通過肺泡迅速擴散, 形成肺實變, 大量的肺實變累及胸膜并發大量的炎性胸腔滲出液［21］。本研究進一步分析發現影像學嚴重程度并不是發展為RMPP 的危險因素, 這與既往同類研究不一致［12,22,23］, 考慮可能與病例數、影像資料采集時間等有關。但本研究給臨床醫生的提示是當患兒胸部影像學出現致密的肺實變、胸腔積液,要密切關注其病情變化與疾病轉歸。

LDH 作為一種非特異性炎癥指標, 可用以監測炎癥過程中的組織損傷, 可預測入院患兒RMPP 的發生,其界值分別為350 U/L、417 U/L［24,25］。Xu 等［26］研究發現≤2 歲兒童LDH 閾值為400 U/L 時, 診斷敏感性為52.63%, 特異性為54.84%, 而2 歲以上兒童其閾值為335 U/L, 診斷敏感性為69.92%, 特異性為51.55%。Inamura 等［27］認為血清LDH 水平可以作為判定哪些患兒適合應用糖皮質激素的參數, 當血清LDH 水平達到410 U/L 時, 是考慮開始應用糖皮質激素的合適標準。本研究中RMPP 組血清LDH 水平明顯高于GMPP組, 說明RMPP 患兒的臟器損害較普通患兒嚴重, 同時發現當LDH 達到312 U/L 時, 需要高度警惕發展為RMPP 的可能性, 此時敏感性為0.977, 特異性為0.805。

綜上所述, RMPP 臨床特征多表現為發熱持續時間長、肺部病變重、合并其他臟器損傷、炎性指標高等。發病年齡大、發熱持續時間長、LDH 水平高可作為預測發展為RMPP 的指標。為了提高預測價值, 臨床上可以考慮多種因素相結合。但如要將上述結論更好地應用于臨床, 尚需大樣本、多中心來驗證。