周永明教授中藥經驗方維持治療侵襲性B 細胞非霍奇金淋巴瘤的探索性研究

張福鵬，李捷凱，陳海琳，朱文偉，周永明*

（1.上海中醫藥大學附屬岳陽中西醫結合醫院血液內科，上海 200437； 2.山西省中醫院中醫臨床研究基地，山西 太原 030012）

侵襲性B 細胞非霍奇金淋巴瘤是世界衛生組織在2017年更新的淋巴瘤分型中根據臨床病理特征、免疫組化及細胞起源等劃分的，包括彌漫大B 細胞淋巴瘤、濾泡型淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、ALK 陽性大B 細胞淋巴瘤、漿母細胞淋巴瘤、Burkitt 淋巴瘤等［1］，盡管利妥昔單抗聯合CHOP樣方案已成為本病標準治療手段，但仍有50%的患者會出現復發或難治現象［2］，故針對其誘導、鞏固治療達完全緩解后的維持治療是研究重點［3］。

中醫藥治療淋巴瘤歷史悠久，屬于“惡核” “石疽”“痰毒” “癥瘕” “瘰疬” 等范疇［4-5］。在《惡性腫瘤中醫診療指南》 中指出，中醫藥治療惡性淋巴瘤貫穿發病始終，尤其在各階段辨證分型、增效減毒的輔助治療方面，但近20 年相關文獻資料并未描述對淋巴瘤中醫辨證分型屬于疾病進程的哪個階段、哪種病理分型療效判定［6］，特別是大部分方案停留在經驗階段，缺乏臨床研究及長期觀察［7］。本研究基于真實世界病例結合既往經驗［8］，回顧上海中醫藥大學附屬岳陽中西醫結合醫院周永明教授中藥經驗方維持治療侵襲性B 細胞非霍奇金淋巴瘤的探索性研究，探討影響中藥維持治療本病無進展生存期的預后因素，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2017 年1 月至2020 年10 月就診于上海中醫藥大學附屬岳陽中西醫結合醫院（包括大柏樹總院、青海路分院） 周永明教授門診的53 例侵襲性B 細胞非霍奇金淋巴瘤患者，連續性入組，收集相關資料，包括性別、年齡、確診時Ann Arbor 分期、美國東部腫瘤協作組（ECOG） 體能狀態評分、乳酸脫氫酶（LDH）、國際預后指數（IPI） 及Hans 分型區分生發中心（GCB） 來源、非生發中心（non-GCB） 來源2 種亞型。研究經上海中醫藥大學附屬岳陽中西醫結合醫院倫理委員會批準（批件號2020-180）。

1.2 納入標準 ①參照《血液病診斷及療效標準》 （第4版）［9］，根據臨床癥狀、病理組織學、免疫學及細胞遺傳學確診為侵襲性B 細胞非霍奇金淋巴瘤； ②經標準一線化療方案4～6 個周期后部分緩解或完全緩解； ③愿意口服中藥治療，并堅持2 個療程配合門診隨訪； ④患者了解本研究，簽署知情同意書。

1.3 排除標準 ①同時應用利妥昔單抗、來那度胺等藥物維持治療； ②未在醫院門診購買藥物； ③處方缺失或資料不完整； ④患有精神性疾病，無自主行為能力； ⑤需進一步大劑量化療序貫自體造血干細胞移植。

1.4 治療手段 對于符合“1.2” “1.3” 項下標準的患者，以周永明教授經驗方［10］（黃芪、女貞子、黨參、白芍、半枝蓮、白花蛇舌草、浙貝母、半夏、白術、夏枯草、白英、白芥子、玄參、菟絲子、牡蠣、木饅頭、炙甘草）為主要干預藥物，腰膝酸軟者，加桑寄生、杜仲； 口苦者，加蒼耳草、黃芩； 胃脘不適者，加黃連、吳茱萸； 周身瘙癢者，加凌霄花、蟬蛻、葎草； 夜寐眠差者，加龍骨、酸棗仁； 胸脅不適者，加柴胡、郁金等，水煎200 mL，每天1 劑，早晚分服，以3 個月為1 個療程。

1.5 研究終點考察 隨訪方式主要為電話隨訪和住院或門診病例隨訪，以無進展生存時間（PFS） 為隨訪終點，定義為化療結束至進展、復發、死亡、挽救性化療、自體干細胞移植或末次隨訪時間。再檢測安全性指標，包括血液學毒性、肝腎功能損傷或機體其他損傷。

1.6 統計學分析 通過SPSS 24.0 軟件進行處理，計量資料以（±s） 表示，采用Kaplan-Meier 法描繪PFS 曲線，Breslow 法進行檢驗，并以COX 回歸方程進行單因素、多因素回歸分析，其中前者采用逐步回歸法，后者采用向前回歸法。

2 結果

2.1 一般資料 所有患者均達到研究終點時間，具體見表1。

表1 患者一般資料（±s，n＝53）

表1 患者一般資料（±s，n＝53）

項目數值年齡（平均年齡）/歲24～79（55.75±14.44）性別/［例（%）］女24（45.28）男29（54.72）類型/［例（%）］彌漫大B 細胞型40（75.5）GCB16（30.2）Non-GCB23（45.3）濾泡型（Ⅲ級）6（11.3）套細胞7（13.1）Ann Arbor 分期/［例（%）］Ⅰ3（5.7）Ⅱ13（24.5）Ⅲ12（22.6）Ⅳ25（47.2）LDH 水平/［例（%）］高于正常21（39.6）正常32（60.4）ECOG 評分/［例（%）］0～1 分29（54.7）2～5 分24（45.3）國際預后指數（IPI）/［例（%）］低危/中低危27（50.9）中高危/高危26（49.1）化療方案/［例（%）］R-CHOP41（77.36）CHOP12（22.64）化療后療效/［例（%）］完全緩解（CR）26（49.1）部分緩解（PR）27（50.9）

2.2 PFS 及預后分析 53 例患者中位PFS 為16 個月（范圍2 ～45 個月），男性、女性差異無統計學意義 （P＝0.309），高齡、低齡亦然（P＝0.469），見圖1。

圖1 中藥經驗方維持治療反應的PFS

單因素分析結果顯示，ECOG 評分2 分以上 （P＝0.039）、LDH 高表達（P＜0.001）、IPI 中高危/高危（P＝0.005） 是影響PFS 的不良因素，而年齡（P＝0.068）、性別（P＝0.435）、確診時Ann Arbor 分級（P＝0.89）、Hans分型（P＝0.185） 與PFS 無明顯相關性。將ECOG 評分、LDH、年齡、性別、確診時Ann Arbor 分級、Hans 分型、IPI 等納入Cox 比例風險模型進行多因素分析，結果見表2，可知IPI 中高危/高危 （P＝0.002）、LDH 高表達 （P＜0.001） 是縮短PFS 的獨立預后指標。

表2 影響中藥經驗方維持治療侵襲性淋巴瘤患者PFS 的預后分析結果

2.3 安全性指標 53 例患者定期隨訪血常規、肝腎功能等血液生化指標，均未發現治療相關性血液毒性、肝腎功能損傷。

3 討論

侵襲性B 細胞非霍奇金淋巴瘤是臨床常見的一類生物學高度異質的惡性淋巴瘤，臨床預后迥異［11］。在誘導鞏固治療達到緩解后，進行維持治療以追求長期無進展生存時間（PFS） 和總生存時間（OS） 是近30 年來研究的重點。

PRIMA 是第一個研究利妥昔單抗維持治療侵襲性B 細胞非霍奇金淋巴瘤的臨床研究，在高腫瘤負荷的濾泡淋巴瘤患者中PFS 有所延長，但藥物不良反應發生率達56.9%［12］。國內開展維持治療侵襲性B 細胞非霍奇金淋巴瘤的研究較少，而且與國外有所差異，譚淑瑜等［13］應用利妥昔單抗維持治療彌漫大B 細胞淋巴瘤19 例，僅8 例（42.1%） 按時完成8 個療程維持治療，而且血液學不良反應發生率在50%以上。由于單純西藥療效的不確定性和臨床的低執行率，中醫藥在維持治療中得以實施，中國中西醫結合學會血液病專業委員會淋巴瘤專家委員會亦推薦中醫分型論治主要針對放化療標準療程全部結束之后的患者［14］。

本研究基于上海市名中醫周永明教授多年治療惡性淋巴瘤的重要經驗方，采用回顧性、單中心、單臂、探索性研究，從真實世界病例入手為中醫藥維持治療侵襲性B 細胞非霍奇金淋巴瘤提供依據。目前，越來越多的惡性淋巴瘤患者尋求中醫藥治療，但近年來報道主要局限于個案經驗的總結，尤其基于基因譜分型的中醫藥辨證分治更是鮮有論及，而且中醫藥治療導致的肝功能損傷、腎功能衰竭、肺纖維化等不良反應更是層出不窮，本研究在在定期檢測安全性指標的前提下未發現治療相關性毒副作用，表明該方作為侵襲性淋巴瘤的維持治療是比較理想的。

預后單因素分析顯示，ECOG 評分2 分以上，LDH 高表達，IPI 中高危/高危，而多因素分析提示IPI、LDH 是獨立預后因素，提示臨床醫師針對高危組侵襲性淋巴瘤、LDH 初始表達較高患者，應積極爭取建議中西醫結合維持治療方案，以推遲淋巴瘤復發難治時間，而對于中低危、低水平LDH 患者可應用中醫藥維持治療，從而獲得有效延長PFS。上述結果對中藥天然成分抗非霍奇金淋巴瘤協調作用進行了有效補充［15］。

綜上所述，中藥對于持治療侵襲性淋巴瘤具有一定作用，而且在監測安全性指標的前提下LDH、IPI 仍是影響侵襲性B 細胞非霍奇金淋巴瘤無進展生存期的重要因素。但本研究未對比中藥治療和西藥治療之間療效的差異，并且由于研究樣本量較小，隨訪時間較短，而且為回顧性考察，故需要進行大樣本、多中心、前瞻性、陽性對照的臨床研究來進一步證實中醫藥在維持治療侵襲性淋巴瘤中的作用，同時從分子標記物、基因水平進一步挖掘侵襲性淋巴瘤中醫藥適宜人群。