光學相干斷層掃描血管造影技術在糖尿病視網膜病變評估中的應用進展

劉啟玲,王金蕾,馬 汀

據預測,2040年全球糖尿病患者數量將達到6.42億,而我國是糖尿病患者最多的國家之一,將面臨嚴峻的公共衛生挑戰[1]。糖尿病視網膜病變(diabetic retinopathy,DR)是糖尿病常見的特異微血管并發癥,可導致患者進行性視力損害甚至失明。糖尿病患者中30%～45%可出現DR,DR也是眼科最常見的致盲性病因[2]。DR早期并無明顯癥狀,確診時多處于中晚期,錯失有效治療機會,因此,DR早發現、早治療對控制疾病進展具有重要意義。眼底檢查是DR診斷的主要依據,診斷學方法包括眼底彩照、熒光血管造影、吲哚菁綠血管造影檢查等[2]。近年來,光學相干斷層掃描血管造影技術(optical coherence tomography angiography, OCTA)可高分辨率地獲取不同層面視網膜脈絡膜血流信號,且成像不被染料滲漏遮擋,可進行可視化量化參數的分析,已成為評估糖尿病患者眼底毛細血管水平和微血管病變快速、無創的成像手段[3,4]。筆者對OCTA相關的定量參數及臨床應用進行綜述,以期為臨床醫師對糖尿病或DR的臨床診斷、分級和管理提供幫助。

1 熒光血管造影的不足及OCTA的優勢

傳統的眼底熒光血管造影檢查是DR診斷的金標準,但屬侵襲性操作,過程中需注入造影劑,耗費時間相對較長,成像過程需要10～30 min,且僅能提供二維圖像,臨床實際應用存在諸多限制[5]。眼底熒光血管造影檢查目前主要應用于視網膜淺層血管的檢查,由于光的散射問題,其對視網膜深層毛細血管問題難以準確診斷[6,7]。此外,造影過程帶來的染色劑過敏、惡心、嘔吐、甚至過敏休克等問題對于造影劑過敏及需要多次隨訪者存在應用限制。因此,探索一種針對DR的無創成像檢查技術成為更理想的方案。

OCTA是一種基于對視網膜微血管網中紅細胞隨時間的變化和流動計算成像的方法。與傳統的眼底熒光血管造影相比,OCTA具有以下優勢[8,9]:無需注射造影劑,為無創檢查,極大地方便了糖尿病患者動態隨訪;在傳統光學相干斷層掃描技術(optical coherence tomography,OCT)基礎上開發,檢查速度較傳統眼底熒光血管造影更快;結果呈現不同層次毛細血管叢的三維圖像,且可對特定軸向位置上視網膜血管進行系統成像,也可定量新生血管的大小和長度。這些優勢使OCTA在DR診斷中的應用越來越廣泛。

2 OCTA在DR特征性改變的檢測

2.1 微動脈瘤 微動脈瘤通常是初期DR的第一個可見征象,在眼底鏡檢查中呈直徑25～100 μm的深紅色斑點。已有研究證實,微動脈瘤數量增加及微動脈瘤轉換與DR進展和糖尿病性黃班水腫風險增加相關[10,11]。Thompson等[12]的研究表明,OCTA可診斷出散瞳檢查中未顯示的微動脈瘤。此外,OCTA還可對微動脈瘤精確定位,Ishibazawa等[13]通過OCTA觀察發現,微動脈瘤主要位于視網膜深部毛細血管叢。

OCTA對微動脈瘤診斷的敏感度和特異性均較傳統眼底熒光血管造影更高。但并非所有眼底熒光血管造影檢測到的微動脈瘤均可被OCTA檢出[14]。這可能與微動脈瘤中血流湍流對反射率造成偽影,影響OCTA的檢測效能有關[15]。在未來一段時間內,關于OCTA與眼底熒光血管造影對DR患者微動脈瘤檢測效能的比較仍是值得研究和探討的話題。

2.2 視網膜內微血管異常 視網膜內微血管異常(intraretinal microvascular abnormalities, IRMA)是重度非增殖性糖尿病視網膜病變(non proliferative diabetic retinopathy, NPDR)的主要特征之一[16]。IRMA是視網膜內毛細血管床不規則節段性異常擴張。傳統的彩色眼底照相檢測IRMA具有一定挑戰,而OCTA可顯示不同視網膜截面圖像,有助于診斷和鑒別IRMA。IRMA在OCTA檢查中呈現為未突入玻璃體的異常、分支、擴張的視網膜血管[17]。Schaal等[18]發現,OCTA的IRMA檢出率較彩色眼底照相更高。此外,OCTA還可提供更多信息,使IRMA的分類更加詳細。Shimouchi等[19]觀察了全視網膜光凝術前后IRMA的形態學變化,并通過OCTA提出了新的分類系統,將IRMA的變化分為5種分型:無改變型、微血管退化型、血管再灌注型、混合型(退化/再灌注混合)和進展惡化型(出現新生血管)。使用OCTA診斷的分級較傳統方法能更好地反映患者的微血管病變信息,未來也有希望被準入基于OCTA診斷的新DR分級系統。

2.3 新生血管 增生性糖尿病視網膜病變(proliferative diabetic retinopathy, PDR)是DR的嚴重階段,是繼發于視網膜缺血、缺氧產生的新血管。新生血管可在玻璃體表面或深入玻璃體腔內,位置多出現在視乳頭表面,也可在周圍1個視乳頭直徑范圍內等其他位置[19]。若未對新生血管進行干預,可進展導致破裂出血及其他并發癥,嚴重影響患者視力。對視網膜新生血管的早期診斷有助于醫師及時干預疾病,改善患者預后。

OCTA檢查可通過觀察視網膜內界膜上的血流信號發現視網膜的新生血管[20]。Pan等[21]發現,OCTA甚至可以檢測出早期新生血管,并識別PDR中新生血管的起源和具體形態。OCTA可對病變進行分類,不僅可以幫助醫師對該現象病理生理學的研究,而且有助于指導臨床醫師對患者管理和決策。OCTA還可以檢測出細小的新生血管,Khalid等[22]在PDR患者發現寬視野OCTA的PDR檢出率高于臨床檢查,且發現了寬視野OCTA診斷視網膜新生血管早期特征。

3 OCTA對視網膜微血管改變的定量參數

2015年,Jia等[23]首次對DR患者OCTA圖像進行了定量分析。過去幾年中,已經開發了許多與糖尿病和DR相關的定量指標。

3.1 中心凹無血管區 中心凹是視網膜后極部的無視桿區,具有最敏銳視覺功能。中央凹無血管區以無血管系統及重疊視網膜組織為主,光散射少,是視覺最敏感區域,DR患者由于鄰近血管中毛細血管受損,中心凹無血管區通常會擴大。因此,測量中心凹無血管區的面積是評價糖尿病微血管病變和黃斑缺血的重要方法,還可采用中心凹無血管區輪廓、半徑和圓度等多種參數用于臨床檢查。Shiihara等[24]認為,由于正常人群中心凹無血管區大小存在一定異質性,其形狀能更好反映中心凹無血管區的病變情況。

正常人群中心凹無血管區面積變化范圍跨度較大,可從0.071～0.527 mm2。而中心凹無血管區的形狀通常為球形或為橢圓形,有研究提出,對中心凹無血管區圓度的評估可能較面積更有診斷價值[25],這與中央凹周圍毛細血管阻塞后導致中心凹無血管區形狀改變有關。目前OCTA檢查中心凹無血管區圓度已成為視網膜脫落、黃斑缺血等的預測指標。

3.2 血管密度及血管長度密度 視網膜血管密度是測得血管面積占總測量面積的比例,是反映視網膜微血管灌注情況的指標。需要指出的是,血管密度不僅與年齡、性別有關,也隨視網膜層(如黃斑神經節細胞內網狀層)厚度而改變[26]。當然,對血管密度的測量也與OCTA信號強度高度相關,當OCTA測量的圖像質量較差時,對血管密度結果判讀應當謹慎。

血管密度是一個不考慮血管直徑僅考慮單位面積中是否存在血管的量化指標,而血管長度密度是較血管密度更為敏感的指標,其代表區域內血管長度與面積的比值。大血管和小毛細血管對血管長度密度量化評價指標的貢獻相同,但血管長度密度較血管密度對毛細血管灌注水平變化更加敏感[27]。

3.3 視網膜血管幾何變量參數 是OTCA所測量的DR患者視網膜血管幾何變量,尤其是血管的口徑、分形維數、曲折度等參數的相關研究近年來逐漸成為新興參數。

血管直徑指數是反應血管平均口徑的指標,是血管總面積與總長度比值。有研究報道,視網膜血管直徑指數增加與空腹血糖水平升高相關[28]。視網膜血管分形維數則是反應血管系統分支情況、網絡密度及復雜性的指標。OTCA中對血管曲折度的測量已經用于DR患者早期診斷。與健康者相比,糖尿病患者的視網膜血管迂曲度增加,表明血管迂曲度可能是視網膜血管損傷的早期指標[29]。

4 OCTA對DR、糖尿病性黃斑水腫(diabetic macular edema,DME)的診斷

4.1 對早期DR的診斷 OCTA對早期DR的診斷有一定潛能。Cao等[30]發現,與健康人群相比,臨床未診斷DR者的中央凹周邊血管密度已降低。Yashi等[31]證實,糖尿病患者的中心凹無血管區面積較對照組顯著增大。除上述橫斷面研究外,Sun等[32]在一項隊列研究中表明,多個OCTA參數還可以預測糖尿病患者的DR發生率,尤其是深層毛細血管叢的血管密度和分形維數較低者的DR發生風險更高,這提示OCTA參數指標有助于早期DR診斷。

4.2 對DR疾病嚴重程度判斷 OCTA對淺、深層毛細血管叢的定量檢測可能與DR嚴重程度相關,OCTA技術已實現對糖尿病性黃斑缺血毛細血管叢微血管損傷程度的量化評價。Kim等[33]發現,血管密度、血管長度密度、分形維數減少及血管直徑指數增加與DR惡化相關。Tang等[34]發現,黃斑中心凹無血管區面積增大、圓形度減小、血管密度降低和分形維數減少與DR惡化相關,中心凹無血管區區擴大和深層毛細血管叢上血管密度降低與DR惡化顯著相關。Johannesen等[35]發現,與對照組相比,NPDR組和PDR組患者的中心凹無血管區面積均增大。

4.3 DR疾病進展 目前多數研究為橫斷面研究,而關于OCTA指標對DR進展的預測效能研究較少。Sun等[32]發現,OCTA檢查對DR進展具有預測價值,但僅深層毛細血管叢的指標(中心凹無血管區面積、血管密度和分形維數)與DR進展風險相關,在淺層毛細血管叢相關參數中未發現類似結果。這些發現與先前的傳統眼底熒光血管造影檢查研究一致,即糖尿病性黃斑缺血(中心凹無血管區擴大和近中央凹區毛細血管脫落)與DR進展相關,這也體現了深層毛細血管叢在DR發生和發展中的重要作用?？梢钥隙ǖ氖?定量OCTA分析可發現糖尿病性黃斑缺血,并對DR進展風險有預測前景。

4.4 DME 盡管OCT可清楚顯示視網膜的結構變化,且有助于檢測DME中的囊性間隙,但OCTA對DME周圍的毛細血管網絡分析的可靠性較低。這是因為黃斑水腫積聚的液體可能影響OCT的分辨力,黃斑水腫可能會減弱來自深層毛細血管網的反射信號,導致DME在OCTA信號強度相對較低[36]。另有研究發現,由于水腫可能會壓迫毛細血管,影響血管紅細胞流速,導致其在OTCA檢查中無法檢出[37]。

為了解決上述問題,Lee等[38]手動調整嚴重DME患者的淺層與深層毛細血管叢邊界,并證明DME患者在深層毛細血管叢中損傷明顯,這提示深層毛細血管叢可能是抗VEGF治療反應的關鍵,表明OCTA評估的深層毛細血管叢受損程度可作為預測DME治療反應的有力標志物。

Sun等[32]同樣發現了OCTA指標與基線訪視時無DME患者發生黃斑水腫的相關性,深層毛細血管叢的血管密度與黃斑水腫的發生相關。這提示定量OCTA分析可能識別出有發生DME風險者。今后需進一步研究確定OCTA指標是否可對特定患者亞組進行診斷分析,以使他們更早得到治療及獲益。

5 基于計算機深度學習的OCTA診斷

深度學習是近年發展較快的一種機器學習技術,是由輸入層、隱藏層、輸出層多個不同處理層組成的計算神經網絡模型。與傳統方法相比,利用計算機的深度學習算法可節省大量人力。該方法已在許多領域實現多種疾病高精度的診斷。計算機深度學習也已應用于眼部成像的輔助診斷,尤其在眼底照片和OCT檢查中篩查DR、年齡相關性黃斑變性和青光眼等疾病[39,40]。但目前OCTA相關的深度學習尚未廣泛應用于眼部疾病的篩查,但多種類型的卷積神經網絡模型已相繼開發。

Guo等[41]開發了一項具有多尺度特征提取能力的深度學習算法,可從(6×6)mm2的OCTA圖像中分辨出無血管區域,這項研究中的深度學習體系結構性能較高(F1分數>80%),可在不同疾病嚴重程度、圖像質量及超寬視野OCTA中檢測無血管區域區,顯示了深度學習在DR早期檢測和進展評估中的潛在臨床應用價值。之后該團隊更新了深度學習算法,進一步提高了OCTA圖像中出無血管區域的分辨能力,并減少了信號偽影干擾[42]。近年來,包括OCTA圖像質量評估、對象分割及量化等其他方面的深度學習模型也在不斷研究。

綜上所述,OCTA技術已經成為DR診斷和預測重要診斷方法,并表現出了廣闊的應用前景。OCTA可以客觀地評估視網膜微血管的變化,尤其對與DR相關的特征,包括微動脈瘤、新生血管、不同層次毛細血管病變均具有較強的可視化分析診斷能力。OTCA技術的進步對DR的病理生理研究、患者早期診斷、動態隨訪檢查等多個方面提供了巨大幫助。盡管OCTA對視網膜血管系統可視化診斷較傳統眼底熒光血管造影檢查具有更多優勢和安全性,但其也存在圖像偽影干擾問題,一定程度上影響對深層毛細血管的判斷。偽影消除軟件的設計和開發已經彌補了這一不足,但也不可避免地造成一定信息丟失?？紤]到我國糖尿病及DR患病人群基數龐大,可能在未來帶來較重醫療負擔,基于計算機深度學習的OCTA圖像分析具有更廣泛的應用前景,但更多可靠的方法仍有待于進一步研究。