抗菌藥物預防人工流產術后感染效果的系統性評價

冉江玲，張家興，趙華葉，張瑞，胡鱗方，王家雪，藍俊杰，孫水梅，譚松松，曹金永，李小讓（.貴州中醫藥大學藥學院，貴陽 55000；.貴州省人民醫院藥劑科，貴陽 55000；.貴州省人民醫院醫保處，貴陽 55000；.貴州省人民醫院內鏡科，貴陽 55000）

人工流產術簡稱人流術，是婦女作為避孕失敗補救措施的重要手段之一[1]。人工流產術是我國早期妊娠終止的主要手段，我國每年人工流產術人次已經超過一千萬，并呈現一定上升趨勢[2]，25歲以下婦女的比例達47.5%，其中未育婦女比例高達49.7%，首次妊娠人工流產的比例高達35.8%，重復流產率高達55.9%，且間隔時間短[3]。因此，我國人工流產術具有總數高、年輕化、未婚未育比例高、重復流產率高的特點[4]。人工流產術作為一種侵襲性操作，容易對陰道造成損傷或導致外界病原體感染，破壞或減弱女性生殖系統生理性屏障的保護作用，術后子宮出血也為病原菌的侵襲、繁殖提供了機會，術后感染可能進一步導致盆腔炎癥、不孕、異位妊娠等不良后果[5-6]，嚴重影響女性的生殖健康和身心健康。2019年發表的《人工流產手術預防性抗菌藥物應用的專家共識》[3]探討了關于人工流產術的患者是否應該使用抗菌藥物以及如何應用的問題，該共識基于一項系統評價[7]和一項隨機對照試驗[8]推薦擬行負壓吸引術及鉗刮術的人工流產患者，均應使用抗菌藥物進行預防。由于各種隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）對抗菌藥物預防人工流產術后感染的效果評價不一，而近年來有一些關于該問題的RCT發表，故本研究采用系統評價的方法對關于抗菌藥物預防人工流產術后感染的證據進行梳理，旨在為該人群的抗菌藥物合理使用提供更新的循證醫學評價證據。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究納入國內外公開發表的抗菌藥物預防人工流產術后感染的RCT。納入擬進行人工流產術的患者，手術類型不限，患者年齡、孕周大小不限。試驗組術前使用抗菌藥物進行預防，對照組術前采用安慰劑或不予以抗菌藥物進行預防。觀察術后子宮內膜炎、術后盆腔感染、術后膀胱炎以及術后輸卵管炎、不良反應發生率、再次入院率。排除會議摘要、重復發表的文獻、無法獲取全文的文獻、無法提取數據的文獻。

1.2 文獻檢索策略

以 “人工流產”“隨機對照試驗”“隨機對照”“隨機”“RCT”“RCTs”“感染”作為中文檢索詞，以“induced abortion”“randomized controlled trial”作為英文檢索詞，采用主題詞和自由詞相結合的方式，通過計算機全面檢索PubMed、Cochrane Library、EMbase、CNKI、萬方、維普數據庫，檢索時間均為建庫至2023年8月28日。檢索策略以PubMed為例。如表1所示。

表1 文獻檢索策略Tab 1 Literature retrieval strategy

1.3 文獻篩選與資料提取

由兩名研究者獨立根據納入與排除標準進行文獻篩選和資料提取，如遇分歧，經討論解決，必要時由第三位研究者決定。對納入的研究使用Excel 2010提取資料，提取內容包括研究人群、年齡、孕周、手術方式、國家、干預措施及對照措施、樣本量、隨訪時間以及所報告的所有結局指標等信息。

1.4 文獻質量評價

由兩名研究者獨立采用Cochrane Library推薦的RCT偏倚風險評價工具[9]對納入研究的方法學質量進行評價。該評價工具包括7項條目：隨機序列的產生方法、隨機方案的分配隱藏方法、研究對象及研究者的盲法實施情況、結局測評者的盲法實施情況、結局隨訪的完整性、選擇性報告研究結果的可能性、其他方面的偏倚來源，評價結果用“高偏倚風險”“低偏倚風險”以及“偏倚風險不清楚”表示。

1.5 統計分析

若有兩個或兩個以上的研究報告同一研究指標，采用Cochrane協作網提供Rev Man 5.4軟件進行meta分析。分類變量使用相對危險度（risk ratio，RR），計量資料采用均數差（mean difference，MD）或標準化均數差（standard mean difference，SMD）為效應分析統計量，同時計算其95%置信區間（confidence interval，CI）。各納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析。若各研究結果間異質性沒有統計學意義（P＞0.1，I2＜50%），采用固定效應模型進行meta分析。若各研究結果間異質性有統計學意義（P≤0.1，I2≥50%），首先分析其異質性來源，并采用亞組分析進行處理；若各研究結果間的異質性并非臨床異質性，則采用隨機效應模型進行meta分析；若異質性過大則進行描述性分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

文獻篩選流程見圖1。共檢獲3705篇相關文獻，其中中文文獻569篇，英文文獻3136篇。經逐層篩選后，最終納入12項RCT，均為英文研究。

圖1 文獻篩選流程圖Fig 1 Flow chart of literature screening

2.2 納入研究的基本特征

如表2所示，納入的12項[10-21]RCT，均為英文文獻，研究發表年份在1981—2001年。共納入5364例擬接受人工流產術的患者，患者年齡在14～45歲，孕周≤15周，其中2688例術前采用抗菌藥物（甲硝唑、紅霉素、青霉素、克林霉素、四環素、氨芐西林/舒巴坦、頭孢曲松、氧氟沙星、匹氨西林）進行預防，2676例術前采用安慰劑或不予以抗菌藥物預防。所納入的文獻均評價了術后感染發生率，有4篇研究報道了不良反應的發生率。

表2 納入研究的基本特征Tab 2 Basic characteristics of the included studies

2.3 文獻質量評價結果

如圖2所示，納入的12項RCT中，有4項研究分別采用了隨機數字表[13，20]、計算機[11，14]等方法產生隨機序列，為低偏倚風險；其余8項研究僅提及隨機，未詳細描述隨機序列的產生方法，其偏倚風險不清楚。5項研究[10-11，14，19-20]描述了分配隱藏的方法，評價為低偏倚風險：2項研究[10，19]采用中心分配，3項研究[14-15，20]使用密封的信封分配隱藏；其余研究均未描述分配隱藏，其偏倚風險不清楚。5項研究[10，14-15，19-20]對研究者和受試者采取盲法，評價為低偏倚風險。僅2項研究[19-20]報道了對結局評估者采取盲法，其余研究均無充分信息判斷是否對結局評估者實施盲法，其偏倚風險判定為不清楚。所有研究的結果數據完整或采用了恰當的方法處理缺失數據，隨訪偏倚判定為低風險。所有研究均未提供原始研究方案的注冊號，所以不清楚有無選擇性報告結果，選擇報告偏倚判定為不清楚。均無足夠的信息評價是否存在其他重要偏倚風險，故其他偏倚風險判定為不清楚。

圖2 納入研究的方法學質量評價Fig 2 Evaluation on the methodological quality of the included studies

2.4 meta分析結果

2.4.1 術后感染發生率 12項研究均報告了術后感染發生率，共5364名患者。如表3所示，結果顯示：無高危因素的人工流產手術患者，術前使用抗菌藥物與安慰劑的術后子宮內膜炎發生率相當（RR＝0.35，95%CI：0.11～1.08，P＝0.07）、輸卵管炎發生率相當（RR＝0.79，95%CI：0.08～7.49，P＝0.83）；陰道菌群異常的人工流產手術患者，術前使用抗菌藥物相比于安慰劑可降低術后盆腔感染風險（RR＝0.40，95%CI：0.23～0.67，P＝0.0006）；患有盆腔炎病史的人工流產手術患者，術前使用抗菌藥物相比于安慰劑可降低術后盆腔感染風險（RR＝0.61，95%CI：0.41～0.89，P＝0.01）；沒有盆腔炎病史的人工流產手術患者，術前使用抗菌藥物與安慰劑降低術后盆腔感染風險相當（RR＝0.75，95%CI：0.55～1.02，P＝0.07）、術后膀胱炎發生率的風險相當（RR＝0.50，95%CI：0.09～2.70，P＝0.42）；衣原體陰性的人工流產手術患者，術前使用抗菌藥物與安慰劑降低術后盆腔感染風險相當（RR＝0.59，95%CI：0.28～1.23，P＝0.16）；衣原體陽性的人工流產手術患者，術前使用抗菌藥物與安慰劑降低術后盆腔感染風險相當（RR＝0.36，95%CI：0.06～2.24，P＝0.27）。

表3 抗菌藥物預防術后感染meta分析結果Tab 3 Meta analysis of the effectiveness of antibiotics in the prevention of postoperative infection

2.4.2 不良反應發生率 有4項研究[11，14，16，21]報道了不良反應發生的情況，如惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道癥狀最常見。如表4所示，結果顯示，術前使用抗菌藥物相比于安慰劑術后出現嘔吐（RR＝3.76，95%CI：2.48～5.71，P＜0.000 01）、惡心（RR＝4.65，95%CI：2.13～10.15，P＝0.0001）等癥狀的風險更高；術前使用抗菌藥物與使用安慰劑術后出現腹瀉、皮疹、瘙癢等不良反應風險相當。

表4 抗菌藥物預防術后感染不良反應發生率比較的meta分析結果Tab 4 Meta-analysis of the safety profile of antimicrobials in the prevention of postoperative infection

2.4.3 再次入院率 1項研究[20]報告了對于陰道菌群異常的人工流產手術患者，術前使用抗菌藥物與安慰劑的再次入院率差異沒有統計學意義（RR＝0.92，95%CI：0.06～14.60，P＝0.95）。

3 討論

本研究結果顯示，對于陰道菌群異常和患有盆腔炎病史的人工流產手術患者，術前使用抗菌藥物可以降低術后感染風險；而對于無高危因素的人工流產手術患者、沒有盆腔炎病史的人工流產手術患者、衣原體陰性或陽性的人工流產手術患者，術前使用抗菌藥物并不能降低術后感染風險。同時使用抗菌藥物容易出現惡心、嘔吐、腹瀉等不良反應，但總體來看，所出現的不良反應患者通常可以耐受。因此，根據目前相關證據的整理結果，并非所有進行人工流產手術的患者都應該術前使用抗菌藥物進行預防，應充分了解患者的病史和基礎情況。

對于患有盆腔炎病史的人工流產手術患者，meta分析的結果顯示術前使用抗菌藥物可降低術后感染的發生率，這與另一項系統評價[7]的研究結果相同；而對于沒有盆腔炎病史以及衣原體陽性的人工流產手術患者，當前證據顯示術前使用抗菌藥物并無明顯獲益，這與另一項系統評價[7]的預防使用抗菌藥物可降低術后感染發生率的結論不一致，主要原因在于納入的RCT不同，已發表的系統評價[7]中沒有納入Henriques 1994[11]、Heisterberg 1985[12]、Heisterberg 1987[13]、Heisterberg 1988[15]的研究結果，因此對于這兩類人群是否應該預防性使用抗菌藥物仍存在爭議，尚需進一步的研究。對于衣原體陰性的人工流產手術患者，當前證據顯示術前使用抗菌藥物無明顯獲益，而已發表的系統評價[7]只納入了兩項RCT[14，19]，因研究間存在較大的異質性沒有進行meta分析，沒有得出明確的結論。當前證據顯示對于無高危因素的人工流產手術患者，術前使用抗菌藥物不能降低術后子宮內膜炎及輸卵管炎的發生率；而對于陰道菌群異常的人工流產手術患者，術前使用抗菌藥物可降低術后感染發生率。而在已發表的系統評價[7]中則未對這兩類人群進行討論。因此，盡管國內專家共識[3]和國外的一項指南[22]建議所有人工流產手術患者都應該術前使用抗菌藥物進行預防。但本研究基于當前的研究證據，仍建議臨床醫師在考慮對擬進行人工流產術的患者使用抗菌藥物預防感染時，應充分了解患者病史并評估患者的基礎情況，而非不加以區分地預防性濫用抗菌藥物。對于抗菌藥物的選擇，本研究中納入的RCT選擇了甲硝唑、紅霉素、青霉素、克林霉素、四環素、氨芐西林/舒巴坦、頭孢曲松、氧氟沙星、匹氨西林等抗菌藥物進行預防，而我國住院治療的盆腔炎感染患者最常見的致病菌是大腸埃希菌和表皮葡萄球菌，因此國內專家共識[3]建議人工流產手術預防性應用抗菌藥物應選擇能夠覆蓋盆腔的需氧菌、厭氧菌及性傳播病菌（如淋病奈瑟菌和沙眼衣原體）的抗菌藥物，如二代頭孢菌素、甲硝唑、多西環素、米諾環素和阿奇霉素[23]。

另一方面，根據Cochrane偏倚風險評價工具[9]評價結果提示：① 該領域大部分RCT僅提及隨機，未詳細描述隨機序列的產生方法以及分配隱藏的方法，使得納入的RCT存在選擇性偏倚的風險不清楚；② 大部分納入的RCT未報告盲法實施對象和方法，導致實施偏倚和測量偏倚的風險不清楚；③ 所有納入的RCT均未提供原始研究方案的注冊號，難以保證研究過程的透明性，導致選擇性報告偏倚的風險不清楚。而上述這些方法學方面的缺陷，將大大降低這些RCT結論的可信度，因此本研究也建議未來該領域的RCT在設計時需從上述三個方面進行方法學的改良和優化。

此外，本研究在對各RCT報告的結局指標進行梳理時發現：目前該領域尚無統一規范的結局指標體系，雖然大部分的研究都報告了盆腔感染發生率，但是對于該結局指標的定義、測量時間和測量方法還存在爭議，這為提高臨床研究質量和規范證據整合帶來了巨大的挑戰。而核心指標集（COS）[24]的構建能夠有效地解決上述問題，COS是指特定健康領域的臨床研究中應當報告的最小指標集合，即業界公認的臨床結局、結局指標及其測量方法和測量時間點等的最小集合。2010年，國際知名的循證醫學領域專家成立“有效性試驗核心結局指標測量”（COMET）工作組，致力于COS的構建、實施、傳播和更新，并為信息共享和學術交流創建了一個免費、公開可檢索的平臺（www.comet-initiative）[25]。目前在COMET數據庫中，有兩項關于人工流產COS構建的研究[26-27]：Jaffe等[26]采用系統評價的方式準備建立藥物流產和手術流產的COS，但是這個研究還在進行階段，尚未完成；Whitehouse等[27]基于國際專家共識建立了標準化人工流產的COS。但是目前還沒有關于抗菌藥物預防人工流產術后感染的COS，因此迫切需要開展相關的研究構建該領域統一規范的結局指標體系。

本研究存在以下的局限性：① 僅納入了中英文文獻，且大部分來自歐美發達國家；② 納入的RCT整體方法學質量偏低，且部分結果存在較大異質性，無法進行meta分析，因此該結論還有待在中國人群中開展多中心、大樣本、方法學設計良好的RCT來進一步驗證；③ 對于衣原體陽性的人工流產手術患者，納入的RCT間的異質性較大，主要原因可能是使用的抗菌藥物種類不同以及方法學質量的差異，故對于該類患者，抗菌藥物是否能降低術后感染風險尚有爭議，其meta分析的結果仍需高質量的原始研究進一步驗證；④ 納入的RCT年份較久遠，整體質量偏低，故本研究的結論還有待開展高質量的原始研究進一步驗證。