佐劑重組帶狀皰疹疫苗用于50歲以上人群的快速衛(wèi)生技術(shù)評估

華敏凡，宋滄桑，*，李興德，，王國徽，陸維，毛盼盼（.大理大學(xué)藥學(xué)院，云南 大理 67000；.昆明市第一人民醫(yī)院藥學(xué)部，昆明 650000）

帶狀皰疹（herpes zoster，HZ）由水痘帶狀皰疹病毒（varicella zoster virus，VZV）在作為水痘初次感染后的再活化引起的疾病[1]。在兒童和青少年中，帶狀皰疹是罕見的，成年人中，高齡、其他感染（如獲得性免疫缺陷綜合征或COVID-19）和免疫抑制是最常見的風(fēng)險因素[2]。約三分之一的人在一生中會患帶狀皰疹，帶狀皰疹最常見的并發(fā)癥是帶狀皰疹后神經(jīng)痛（postherpetic neuralgia，PHN）、帶狀皰疹眼（herpes zoster ophthalmicus，HZO）[3]。Zhang等[4]估算了我國帶狀皰疹的疾病負擔，結(jié)果顯示，我國帶狀皰疹發(fā)病率為4.28/1000人年，且隨著年齡的增加而增加，尤其是≥60歲的人群，發(fā)病率為11.69/1000人年，而且PHN、帶狀皰疹復(fù)發(fā)率分別為12.6%和9.7%。

接種抗帶狀皰疹疫苗是最有效的預(yù)防干預(yù)措施，可顯著降低帶狀皰疹患病率。Shingrix是重組帶狀皰疹疫苗（recombinant zoster vaccine，RZV），其含有水痘帶狀皰疹病毒糖蛋白E抗原和AS01B佐劑系統(tǒng)。2018年，RZV在歐盟、美國、日本、加拿大和澳大利亞還獲批用于預(yù)防≥50歲成人帶狀皰疹，在歐盟和澳大利亞還獲批用于預(yù)防PHN[5]。RZV于2020年6月在中國獲得許可，但RZV在國內(nèi)的接種情況不容樂觀，主要問題包括對帶狀皰疹及其并發(fā)癥的認識不足、疫苗知曉度低、接種意愿低、政策法規(guī)缺乏或落實不足、宣傳力度低、接種服務(wù)可及性差、疫苗單一等問題[6]。除此之外，尚未開展RZV在中國上市后的評價研究。在此背景下，需要更多依據(jù)指導(dǎo)其臨床實踐，快速衛(wèi)生技術(shù)評估（rapid health technology assessment，rHTA）是一種利用循證醫(yī)學(xué)、衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)等多種學(xué)科理論，全面系統(tǒng)地評價衛(wèi)生技術(shù)的有效性、安全性、經(jīng)濟性和社會性等的方法。rHTA采用簡化HTA流程，可快速整合和收集信息，已被應(yīng)用于社會科學(xué)和實踐中[7-8]。本研究采用rHTA方法，對RZV疫苗用于50歲以上人群的有效性、安全性和經(jīng)濟性進行分析，對RZV在中國的臨床使用的獲益與風(fēng)險進行初步評估，旨在為決策者提供全面的循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入和排除標準

1.1.1 納入標準 ① 研究對象：50歲以上人群。② 干預(yù)措施：注射RZV，劑量不限。③ 對照組：注射帶狀皰疹減毒活疫苗（ZVL）、安慰劑、未接種疫苗。④ 結(jié)局指標：主要有效性指標包括疫苗有效性、疫苗效力、疫苗預(yù)防PHN的效率、疫苗預(yù)防HZO的有效性；主要安全性指標包括注射部位不良事件、全身不良事件。⑤ 研究類型：HTA報告、系統(tǒng)評價/meta分析、經(jīng)濟學(xué)研究。

1.1.2 排除標準 ① 干預(yù)措施或?qū)φ沾胧┗祀s；② 重復(fù)發(fā)表或研究類型不符的文獻；③ 無法獲取全文的文獻等。

1.2 檢索策略

計算機檢索數(shù)據(jù)庫PubMed、Embase、Cochrane Library、中國知網(wǎng)、萬方和維普及衛(wèi)生技術(shù)評估（health technology assessment，HTA）相關(guān)網(wǎng)站。英文數(shù)據(jù)庫的檢索詞為（“herpes zoster vaccine” OR “zoster vaccine”）AND（“meta-analysis” OR “systematic review” OR “cost” OR “economic”）。

中文數(shù)據(jù)庫的檢索詞為“帶狀皰疹疫苗” AND（“系統(tǒng)評價” OR “meta分析” OR “薈萃分析” OR “成本” OR “經(jīng)濟” OR “費用”）；HTA機構(gòu)官方網(wǎng)站以“herpes zoster vaccine”為關(guān)鍵詞進行檢索，以“RZV”或“recombinant herpes zoster vaccine”等進行篩選。檢索時間均為數(shù)據(jù)庫建庫至2023年5月，檢索文獻的語種限定為中文和英文。

1.3 文獻篩選與數(shù)據(jù)提取

采用EndNote軟件對文獻進行篩選，再由兩名研究者獨立按照納入標準與排除標準篩選文獻，交叉核對。通過閱讀標題和摘要進行初篩，在排除明顯不相關(guān)的文獻后，閱讀全文并最終判斷是否納入。如遇分歧，則通過討論或咨詢第三方討論解決。提取內(nèi)容包括作者、發(fā)表年限、納入研究個數(shù)、納入研究類型、患者例數(shù)、干預(yù)措施、結(jié)局指標（SR/meta分析）；所在國家、研究方法、研究視角、模型、干預(yù)措施和對照措施（經(jīng)濟學(xué)研究）。

1.4 質(zhì)量評價

采用系統(tǒng)性評價方法學(xué)質(zhì)量評估表（a measurement tool to assess systematic reviews 2，AMSTAR-2）評價SR/meta分析的質(zhì)量[9]；對于經(jīng)濟學(xué)研究，采用衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)評價報告標準共識（consolidated health economic evaluation reporting standards，CHEERS）評價[10]。

1.5 證據(jù)的合成與分析

應(yīng)用rHTA的方法，將所有納入的SR/meta分析和經(jīng)濟學(xué)研究，根據(jù)納入研究的基本特征和結(jié)論，采用描述性分析方法，對資料進行合成、分析與討論，并對結(jié)果進行謹慎解釋與推測。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

通過檢索數(shù)據(jù)庫，共獲得相關(guān)文獻1089篇，根據(jù)納入及排除標準，經(jīng)過剔重、初篩、復(fù)篩后，最終納入4篇 SR/meta分析，9篇藥物經(jīng)濟學(xué)研究，無相關(guān)HTA報告。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖Fig 1 Flow chart of literature screening

2.2 納入文獻的基本特征與質(zhì)量評價

本研究納入4篇SR/meta分析[11-14]，發(fā)表時間為2018—2022年，均為高質(zhì)量文獻。共納入9篇藥物經(jīng)濟學(xué)研究，發(fā)表年限為2018—2023年，文獻質(zhì)量良好。納入研究的基本特征和質(zhì)量評價結(jié)果見表1、2。

表1 納入研究基本特征Tab 1 Baseline information of included studies

表2 納入藥物經(jīng)濟學(xué)研究的基本特征Tab 2 Baseline information of included pharmacoeconomic studies

2.3 有效性評價

2.3.1 疫苗有效性 2篇[11，13]SR/meta分析報告了RZV對50歲以上人群疫苗有效性。Xia等[11]對接種RZV和ZVL進行了比較，結(jié)果顯示在年齡≥60歲的免疫活性受試者中，RZV疫苗有效性優(yōu)于ZVL [RR＝49%，95%CI：21%～67%，P＜0.05]。Mbinta等[13]對接種RZV和未接種疫苗進行了比較，結(jié)果顯示在50歲及以上成人中，RZV的有效性為79.2%，優(yōu)于未接種疫苗者[95%CI：57.6～89.7，P＜0.01]。

2.3.2 疫苗效力 2篇[12，14]SR/meta分析報告了RZV對50歲以上人群疫苗效力。McGirr等[14]對RZV和ZVL進行了比較，結(jié)果顯示RZV的療效顯著高于ZVL：在≥60歲的成人中[VERZV＝0.92，95%CI：0.88～0.94，P＜0.05]；在≥70歲成人中[VERZV＝0.91，95%CI：0.87～0.94，P＜0.05]。Tricco等[12]對RZV和ZVL、安慰劑進行了比較，結(jié)果顯示RZV免疫效果明顯優(yōu)于ZVL [VERZV＝85%，95%CI：31%～98%，P＜0.05]和安慰劑[VERZV＝94%，95%CI：79%～ 98%，P＜0.05]。

2.3.4 疫苗預(yù)防PHN的效率 3篇[11-13]SR/meta分析報告了RZV對50歲以上人群預(yù)防PHN的效率。Xia等[11]對接種RZV和未接種疫苗進行了比較，結(jié)果顯示在免疫功能正常的受試者中，RZV預(yù)防PHN有一定的效率[IRR＝77%，95%CI：34%～92%，P＜0.05]。Tricco等[12]對RZV和安慰劑進行了比較，結(jié)果顯示RZV預(yù)防PHN有一定的效率[RR＝87%，95%CI：65%～96%，P＜0.05]。Mbinta等[13]研究結(jié)果顯示RZV預(yù)防PHN有一定的效率[HR＝76.0%，95%CI：68.4%～81.8%，P＜0.05]。

2.3.5 疫苗預(yù)防HZO的有效性 2篇[12-13]SR/meta分析報告了RZV對50歲以上人群預(yù)防HZO的效率。Tricco等[12]在13 900例患者中的研究結(jié)果顯示，RZV統(tǒng)計學(xué)上優(yōu)于安慰劑 [RR＝88%，95%CI：16%～100%，P＜0.05]。Mbinta等[13]研究結(jié)果顯示RZV預(yù)防HZO有一定的效率 [HR＝66.7%，95%CI：60.7%～72.0%，P＜0.05]。

2.4 安全性評價

2.4.1 注射部位不良事件 3篇[11-12，14]SR/meta分析RZV與ZVL或安慰劑對患者發(fā)生注射部位不良事件的影響。Xia等[11]研究顯示，與安慰劑組相比，接種RZV注射部位有更高的發(fā)紅率[RR＝30.09，95%CI：23.95～37.81，P＝0.56]、腫脹[RR＝24.89，95%CI：19.25～32.17，P＝0.31]和疼痛[RR＝7.79，95%CI：6.66～9.11，P＝0.05]。McGirr等[14]對RZV和ZVL進行了比較，RZV注射部位反應(yīng)發(fā)生率略高于ZVL。Tricco等[12]對RZV和ZVL、安慰劑進行了比較，與ZVL相比，RZV注射部位有更多的不良事件[RR＝1.79，95%CI：1.05～2.34，P＞0.05]；與安慰劑相比，RZV注射部位有更多的不良事件[RR＝5.63，95%CI：3.57～7.29，P＞0.05]，但差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2.4.2 全身不良事件 2篇[11-12]SR/meta分析RZV與ZVL或安慰劑對患者發(fā)生全身不良事件的影響。Xia等[11]研究顯示，RZV具有更高的全身不良事件，疲乏[RR：2.26，95%CI：1.88～2.73，P＝0.94]、肌痛[RR：4.01，95%CI：3.11～5.17，P＝0.40]、頭痛[RR：2.43，95%CI：2.26～2.61，P＝0.45]和胃腸道癥狀[RR：1.29，95%CI：1.13～1.47，P＝0.70]，此外，RZV與安慰劑相比，具有嚴重不良事件[RR：0.97，95%CI：0.92～1.03，P＝0.68]或死亡[RR：0.93，95%CI：0.85～1.03，P＝0.89]。Tricco等[12]研究顯示，RZV的不良事件少于安慰劑[RR：2.28，95%CI：1.45～3.65，P＜0.05]。

2.5 經(jīng)濟性評價

日本2022年的一項成本效益研究，從支付者、社會的角度進行了RZV與未接種疫苗的成本效益分析[16]。結(jié)果顯示，與未接種疫苗相比，RZV估計預(yù)防每百萬65歲人群中71 423例帶狀皰疹病例和15 858例PHN病例。從付款人的角度來看，增量成本效果比（ICER）為4205 515日元認為具有成本效益，對疫苗效力減弱、帶狀皰疹患者發(fā)生PHN的比例和帶狀皰疹發(fā)病率的假設(shè)最為敏感。從社會角度來看，ICER為3854 192日元（僅因遭受帶狀皰疹而導(dǎo)致的生產(chǎn)力損失）和4622 212日元（遭受帶狀皰疹而導(dǎo)致的生產(chǎn)力損失和接種疫苗所需時間）認為具有成本效益。總體而言，在65歲的日本成年人中，接種RZV比未接種疫苗具有成本效益。

美國7項研究[17-23]對RZV進行了藥物經(jīng)濟學(xué)研究。Meredith等[24]對美國的7項藥物經(jīng)濟學(xué)研究進行了系統(tǒng)評價，評估帶狀皰疹疫苗在美國的成本效益，研究結(jié)果表明與未接種疫苗和ZVL相比，RZV具有成本效益。

我國2023年進行了一項RZV在50歲以上成人中的藥物經(jīng)濟學(xué)研究。Jiang等[15]從社會角度測算RZV與未接種疫苗的成本效果分析。RZV比不接種疫苗的費用高出27.8億美元，額外增加了65 008個質(zhì)量調(diào)整生命年（QALY），并可避免1 893 530例帶狀皰疹病例、295 761例PHW病例、51 734例其他并發(fā)癥和229例帶狀皰疹相關(guān)死亡。RZV的ICER在34 465.5～51 002.7美元變化。在概率敏感性分析中，RZV具有成本效益的概率在50～59歲、60～69歲、70～79歲和≥80歲的人群中分別為43.95%、59.32%、45.27%和39.50%，其中人均國內(nèi)生產(chǎn)總值的三倍（37 654.5英鎊/QALY）作為支付意愿閾值。結(jié)果顯示RZV在60～69歲的人群中最有可能具有成本效益。疫苗成本的輕微下降將導(dǎo)致RZV在所有年齡≥50歲的人群中具有成本效益。

3 討論

本研究共納入4篇SR/meta分析，9篇藥物經(jīng)濟學(xué)研究，文獻質(zhì)量良好。在有效性和安全性方面，RZV與ZVL或安慰劑相比，RZV的疫苗有效性、疫苗的效力、預(yù)防PHN的效率、預(yù)防HZO的有效性較好，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義；但是RZV具有更高的注射部位不良反應(yīng)（包括注射部位發(fā)紅、腫脹、疼痛；全身不良事件；嚴重不良事件和死亡），差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義。經(jīng)濟學(xué)研究顯示：與ZVL和安慰劑相比，RZV更具有經(jīng)濟學(xué)優(yōu)勢。

Lal等[25]在18個國家進行了一項帶狀皰疹預(yù)防研究（SPS），以評估RZV在老年人（≥50歲）中的療效和安全性，在平均3.2年的隨訪中，接種RZV和安慰劑的發(fā)病率為0.3/1000人年、9.1/1000人年，疫苗效力在96.6%至97.9%。Oxman等[26]的一項SPS研究顯示，RZV對帶狀皰疹的保護至少10年，10年后其效力為89%，數(shù)據(jù)模型預(yù)測免疫應(yīng)答至少可以保護20年。雖然注射部位反應(yīng)在疫苗接種者中更常見，但通常是輕度的，最常見的是注射部位發(fā)紅、腫脹，全身肌痛、乏力、頭痛等，1～3 d可自行緩解[26-27]。大量的真實世界有效性研究證實了RZV的安全性和有效性，RZV顯著降低了50歲或以上成年人患帶狀皰疹的風(fēng)險，且在免疫功能低下的人群中是安全的[21，28-30]。

《帶狀皰疹疫苗預(yù)防接種專家共識》[31]指出，隨著我國老齡化加劇，帶狀皰疹已經(jīng)成為一個公共衛(wèi)生問題。目前中國正處于RZV應(yīng)用的初期階段，公眾對于RZV的認知度不高，接種率也相對較低。世界衛(wèi)生組織認為，疫苗是有效的疾病預(yù)防措施。在保護人類免遭疾病痛苦和死亡威脅的同時，還可以大大降低醫(yī)療費用，是最具成本效益的健康投資之一。并且RZV對免疫缺陷人群如獲得性免疫缺陷綜合征者、腫瘤患者以及移植受者相比較安慰劑也具有免疫原性，而ZVL不推薦用于免疫功能缺陷或免疫抑制疾病患者。據(jù)報道，近年來，我國帶狀皰疹發(fā)病呈年輕化趨勢，長春百克生物科技股份有限公司研發(fā)的減毒活疫苗于2023年1月31日獲批上市，是我國的第一款帶狀皰疹疫苗，將適用人群年齡擴為40歲及以上，填補了我國40～50歲人群沒有帶狀皰疹疫苗保護的空白[32]，期待在未來有更多優(yōu)質(zhì)的帶狀皰疹疫苗投入使用，以緩解帶狀皰疹疾病為中國社會和醫(yī)療體系帶來的疾病負擔，進一步提高中國中老年群體的生活質(zhì)量。

本研究存在一定的局限性：① 安全性、有效性有關(guān)的研究納入較少，仍需大量的研究證實RZV的安全性和有效性；② 在藥物經(jīng)濟學(xué)方面，國內(nèi)相關(guān)研究較少，國內(nèi)外治療成本、經(jīng)濟條件等有一定的差異，故國外研究的結(jié)果參考價值有限。

綜上所述，基于當前有限的證據(jù)，RZV用于50歲以上的人群預(yù)防帶狀皰疹和并發(fā)癥具有良好的有效性和經(jīng)濟性。該結(jié)論仍需要進一步研究和臨床實踐予以證實。期待未來開展更多高質(zhì)量的臨床研究，為后續(xù)的臨床綜合評價和促進臨床合理用藥奠定基礎(chǔ)。