食管癌術后腎上腺危象1例并文獻復習

賀小旭，李周平，劉音，饒芝國，薛曉艷

腎上腺危象（adrenal crisis，AC）即急性腎上腺皮質功能不全，系腎上腺皮質功能不全（adrenal insufficiency，AI）基礎上發生的威脅生命的危急重癥，是指在原發或繼發AI的情況下，由于感染、手術、激素撤退、創傷應激等誘因引起的腎上腺激素分泌嚴重不足而引發的一組癥候群［1-4］。該病并不常見，且臨床表現缺乏特異性，常涉及多個系統，尤其同時合并其他疾病情況下極易漏診、誤診、誤治。相關文獻報道［5-6］，AC的誤診率高達60%。本研究通過回顧性分析某院收治的1例AC患者，對其臨床特征、診治方法進行探討，總結AC的臨床診治方法，以期提高臨床醫生對本病的認識及處理能力。

1 病例資料

患者，男性，49歲，因“發現食管癌6個月，術后3周，發熱6h”于2018年6月5日入本院。患者入院前6個月因進食哽噎就診發現食管惡性腫瘤，經術前化療4次及應用程序性死亡受體1（programmed death receptor 1，PD-1）抑制劑治療，腫瘤明顯縮小，具備手術條件。入院前3周于北京某大型腫瘤醫院手術治療。入院前2周出現呼吸窘迫、間質性肺炎，轉入重癥監護室（intensive care unit，ICU）行氣管插管機械通氣，曾應用大劑量甲潑尼龍治療。入院前1周病情好轉，撤呼吸機并轉出ICU，經鞏固治療好轉出院，但出院僅1日即出現畏寒、寒戰、發熱，體溫最高達39℃，再次就診于原醫院?；颊呓?周鼻飼飲食；腹瀉，每日稀便5～6次；起病后明顯消瘦；既往無特殊病史；白細胞總數17.17×109/L，因床位緊張轉入本院住院治療。入院查體：體溫38.0℃，脈搏120次/min，呼吸24次/min，血壓92/56mmHg，惡病質，體重40kg，體重指數（body mass index，BMI）13.5kg/m2。入院時患者意識清楚；皮膚鞏膜無黃染；雙瞳孔正大等圓，對光反射靈敏；帶右側胸腔引流管1根，雙肺叩診清音，可聞少量干濕羅音；心界不大，心律齊，各瓣膜聽診區未聞雜音；舟狀腹；無壓痛、反跳痛；肝脾肋下未觸及；腸鳴音3次/min；四肢無水腫。

2 治療經過

入院后化驗，血常規：白細胞總數19.15×109/L↑，中性粒細胞比例72%，C反應蛋白125.47mg/L↑；急查胸部計算機斷層掃描（computed tomography，CT）：食管癌術后，胸腔胃；右側胸腔引流管置入，右側液氣胸，伴右肺膨脹不全；雙側胸腔積液，伴雙肺下葉膨脹不全。臨床醫生考慮到患者存在肺部感染，給予莫西沙星抗感染治療。由于患者存在氣胸情況，與胸外科會診后，考慮存在吻合口瘺可能性較大，又考慮到高熱可能與縱隔、胸腔感染有關，故將抗菌藥物從莫西沙星調整為注射用亞胺培南西司他丁鈉（Merck Sharp & Dohme LLC，國藥準字HJ20181007，規格亞胺培南500mg和西司他丁500mg ）1g，q8h。經與手術醫生討論，考慮到原引流管為術中留置，目前引流不暢，行胸腔穿刺引流積氣、積液，拔除舊引流管。但治療1周后患者仍有間斷高熱，體溫可達40℃；血壓低（80～90/40～50mmHg）；血常規查白細胞總數（20～30）×109/L，降鈣素原1～3ng/ml；加用注射用鹽酸萬古霉素［VIANEX S.A.（PLANT C），國藥準字HJ20140174，規格0.5g（50萬單位，按C66H75Cl2N9O24計）］1g，q12h及注射用伏立康唑（Pfizer Europe MA EEIG，國藥準字HJ20181102，規格0.2g）0.2g，q12h聯合抗感染治療。同時完善CT造影及電子胃鏡檢查，證實存在吻合口縱隔瘺。經上述調整治療后1周，血常規查白細胞總數逐漸降至正常，降鈣素原0.18ng/ml，伴隨低鈉、低蛋白、貧血等問題減輕。入院3周后復查CT：肺部感染好轉，胃鏡見吻合口瘺逐漸閉合，但患者仍有間斷高熱、貧血、低鈉、食欲不振等問題。發熱無明顯規律，體溫可驟升至38℃～40℃，有時持續1天，有時連續發熱3～4天。發作時伴血壓下降，發熱間期體溫完全正?？沙掷m2～6天不等，多次血培養無陽性發現。7月1日體溫再次升至39.2℃，血壓80/40mmHg，考慮為膿毒性休克，但病原微生物不明，在無明顯真菌感染證據的前提下，醫生經驗用藥使用了注射用兩性霉素B（華北制藥股份有限公司，國藥準字H13020284，規格25mg）25mg，qd抗真菌治療。同時為減輕兩性霉素B的發熱、皮疹、低血壓、肝腎功能損害、骨髓抑制等不良反應，每日靜脈注射地塞米松磷酸鈉注射液（武漢久安藥業有限公司，國藥準字H42020896，規格1ml：2mg）2mg，qd治療?；颊唧w溫迅速恢復正常，血壓穩定，病情明顯好轉，故考慮真菌感染。兩性霉素B持續應用3周均無發熱癥狀。7月22日，停用兩性霉素B，但停用2天后患者體溫再次升至38℃。給予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉（PFIZER SA，國藥準字HJ20170197，規格40mg）40mg，單次給藥退熱治療。體溫正常1周后再次升至38℃稽留不退，應用注射用賴氨匹林（蚌埠豐原涂山制藥有限公司，國藥準字H34022437，規格0.9g）0.9g，單次給藥退熱效果不佳，再次應用兩性霉素B亦未見明顯好轉。發熱持續3天，8月3日患者血常規示嗜酸性粒細胞比率明顯升高（達13.4%）。再次應用甲潑尼龍40mg退熱后體溫再次恢復正常。此時，考慮到患者可能存在AC，但因已經使用激素（甲潑尼龍）治療，故未查血漿皮質醇濃度。給予口服醋酸潑尼松片（華中藥業股份有限公司，國藥準字H42021526，規格5mg）15mg/d，病情穩定，未再發熱。鞏固治療4周后，于9月2日出院，醫囑口服醋酸潑尼松片10mg/d。當時醫生認為此次AC可能與化療、手術等原因導致暫時性AI有關，囑出院后醋酸潑尼松片每月減量1片（5mg），直至減完。

出院2個月后患者逐漸出現乏力、精神萎靡；出院3個月后，患者不能下床，吞咽困難，腹瀉，且間斷發熱?；颊哒J為是感冒，自行服用“感冒藥物”，效果不佳，仍有反復發熱、腹瀉、食欲不振等癥狀。故2019年2月5日再次來本院住院治療。

第2次入院后測體溫正常，血壓70/40mmHg，胸腹盆增強CT未見腫瘤復發及轉移證據，胃鏡下亦無腫瘤復發證據。早上8點查皮質醇：2.21μg/dl（參考值4.26～25.85μg/dl），明顯偏低，給予醋酸潑尼松片10mg/d補充后癥狀明顯好轉，體溫及血壓恢復正常，腹瀉停止，精神狀態好轉?；颊邿o明顯皮膚色素沉著，查促腎上腺皮質激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）＜1pg/ml（參考值7.2～63.4pg/ml）明顯偏低，診斷為繼發性AI；頭顱磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）未見明確垂體病變，結合手術前期曾應用PD-1抑制劑，醫生考慮為免疫治療相關垂體炎，進而導致了AC。囑患者長期規律服用醋酸潑尼松片7.5mg/d，不減量；如遇發熱，則劑量加倍。至此，患者體力恢復。隨訪3年，患者生活可以自理，無異于常人，未再出現反復發熱、腹瀉、食欲不振等癥狀。

3 診斷及用藥分析

患者第1次入住本院時間達3個月（2018年6月5日～9月2日），前期反復高熱，并存在吻合口瘺，有明確感染，但應用多種抗菌藥物治療后仍反復發熱。醫生通過回顧整個治療經過，發現患者在每次發熱后，應用賴氨匹林退熱效果不佳后，選擇糖皮質激素退熱，可獲得數日的穩定期，提示感染雖為導致發熱的原因之一，但并非主要原因。7月初應用兩性霉素B后獲得3周的無熱期，其并非通過兩性霉素B的抗真菌作用實現，而是為了減輕兩性霉素B的發熱、皮疹、低血壓、肝腎功能損害、骨髓抑制等不良反應，每日應用了地塞米松2mg。直至入院2個月后患者血常規出現嗜酸粒細胞異常升高，結合高熱、低血壓、低鈉血癥等臨床表現，才考慮到AC，結合術前曾應用過PD-1抑制劑，診斷為免疫治療相關垂體炎導致了AC，最終得出了正確的診斷。

4 討論

4.1 AC的誘發因素

AC病情兇險、進展急劇，如不及時救治患者可致休克、昏迷、死亡，是嚴重的內科急癥之一。AC的常見誘發原因為感染或激素撤退。金璐等［7］報道了1例患者，因類風濕關節炎長期應用激素停用后，合并腹腔感染而誘發AC。費劍春等［8］也報道了1例患者，因類風濕關節炎停用激素后行冠脈搭橋手術，而誘發AC。張春霞［9］報道了5例AC患者口服了潑尼松105天～12年。PD-1抑制劑、細胞程序性死亡-配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PD-L1）抑制劑及細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4（cytotoxic T lymphocyteassociated antigen-4，CTLA-4）抑制劑統稱免疫檢查點抑制劑藥物。該類藥物通過調控免疫應答殺傷腫瘤細胞，但同時過度活化的免疫細胞也可能導致機體產生自身免疫損傷，即免疫相關不良反應，其中內分泌不良反應是最為常見的不良反應之一，主要涉及垂體、甲狀腺、胰腺、腎上腺等內分泌腺體，引起相應的內分泌功能紊亂。免疫治療相關垂體炎的發生機制尚未明確，不過有研究顯示［10］，有發生自身免疫不良反應傾向的患者更易從PD-1抗體治療中獲益。筆者認為，此患者的AC與術前PD-1抗體免疫治療密切相關。

4.2 AI與AC的臨床表現

無論原發性還是繼發性AI臨床表現均不特異，一般常見臨床癥狀為：①疲乏無力、消瘦。②食欲不振、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、脫水。③低血壓、體位性低血壓、低血容量性休克。④高熱，體溫可達40℃。⑤神志不清、嗜睡、昏迷。⑥背部和腿部的肌肉痙攣。⑦皮膚改變。原發性AI一般出現廣泛的皮膚色素沉著，特別是在易受摩擦的區域（掌紋、乳暈、疤痕、口腔黏膜內面）；繼發性AI一般為雪花石膏樣蒼白的皮膚改變。因此，皮膚黏膜的色素變化就成了區分二者的重要臨床線索。該患者皮膚無明顯色素沉著，因此醫生診斷為繼發性AI。

AC通常被定義為腎上腺皮質激素絕對或相對分泌不足引起的嚴重急性健康惡化，且伴隨至少2種如下癥狀或體征：低血壓、急腹癥、惡心或嘔吐、腹瀉、精神狀態改變、嚴重疲勞感、發熱、實驗室檢查指標異常（低鈉血癥、高鉀血癥、低血糖等）。該患者在病程中出現反復的高熱、低血壓、腹瀉等癥狀，故考慮在AI基礎上反復發生了AC。

4.3 AC的化驗檢查

AC患者可出現白細胞總數和中性粒細胞明顯升高，合并感染的患者會更明顯；周圍血液中嗜酸性粒細胞計數可增高，偶有淋巴細胞增多、正細胞性貧血；凝血時間延長、凝血酶原時間延長；低鈉血癥和高鉀血癥，但血鉀也可正常甚而降低；空腹血糖降低；血容量不足導致的腎前性腎衰；血漿皮質醇降低；ACTH升高（原發）；ACTH降低（繼發）［11］。臨床上，在懷疑患者發生AC時，應立即進行搶救，給予足量糖皮質激素治療，不要等待實驗室檢查結果。

4.4 AC的診斷要點

在原有慢性AI基礎上發生的危象診斷較容易。若繼往無慢性AI病史，則診斷會困難。對于有下列表現的急癥患者應考慮出現AC的可能：①所患疾病并不嚴重而出現明顯的循環衰竭以及不明原因的低血糖。②難以解釋的惡心、嘔吐。③體檢發現皮膚、黏膜有色素沉著、體毛稀少、生殖器官發育差。④繼往體質較差以及休克者經補充血容量和糾正酸堿平衡等常規抗休克治療后無效的情況［12］。而本患者病例既往無AI基礎，且合并感染，故AC的診斷較為困難。

4.5 AC與感染性休克的鑒別

有時二者在臨床上難以區分，尤其是有感染參與誘發的AC，但兩病治療原則相似，鑒別困難時可以不予嚴格區分，診斷和治療同時進行，以期盡快穩定患者病情，挽救生命［12］。

4.6 AC的防治

對于有AI基礎的AC來說，預防比治療更重要。AC病情危急，一旦確診應及時搶救治療。對于懷疑AC的患者，給予診斷性治療措施不宜延遲［13］。原則為補充腎上腺皮質激素、糾正水電解質紊亂和酸堿平衡，并給予抗休克、抗感染等對癥支持治療［11］，此外尚需治療原發疾病。

綜上所述，AC病情危急，臨床表現缺乏特異性，診斷困難，尤其對那些合并感染、既往無AI病史的患者極容易漏診、誤診、誤治。臨床醫生應加強對本病的認識，對于懷疑AC的患者及時給予糖皮質激素治療，從而更好地改善患者的預后。

甲潑尼龍methylprednisolone分子式：C22H30O5