鉛暴露對注意缺陷多動障礙影響的系統綜述

周新玉,郭嵐敏,杜美玲,呂新悅

(1.佳木斯大學 康復醫學院,黑龍江 佳木斯 154003;2.佳木斯大學附屬第三醫院 兒童保健科,黑龍江 佳木斯 154003;3.哈爾濱醫科大學附屬第四醫院 兒童康復中心,黑龍江 哈爾濱 150023)

注意缺陷多動障礙(attention deficit/hyperactivity disorder,ADHD)是兒童和青春期常見的神經發育障礙性疾病之一,以注意力不集中,多動/沖動為主要特征。據報道,我國兒童和青少年ADHD的患病率已達到6.3%[1]。ADHD對兒童和青少年產生的不良影響主要表現為學習困難、社交困難、行為問題、焦慮和抑郁等。ADHD的病因尚不明確,研究表明其遺傳率可高達74%,而與ADHD相關基因的突變中,有10%～40%與環境因素有關,主要包括重金屬、飲食、環境接觸危險化學物質[2-7],目前普遍認為受基因和環境的共同影響。

鉛是一種天然金屬,近年來廣泛應用于家用電器制造、管道系統、傳統醫藥、食品生產和調味等領域[8-9]。鉛的大量應用不僅造成了嚴重的環境污染,還給人體的生長發育帶來了一定的威脅[10]。兒童和青少年時期是腦發育的關鍵時期,鉛暴露會干擾神經系統的發育,導致智力發育遲緩、孤獨癥譜系障礙以及ADHD等疾病發生。文章通過系統綜述與Meta分析研究鉛暴露對ADHD的影響,來探討鉛暴露是否是導致ADHD的危險因素,鉛暴露水平是否與ADHD癥狀存在一定的關聯,為預防ADHD發病及ADHD兒童早期干預提供一定的幫助。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 通過計算機檢索,收集2016年1月1日—2022年4月3日關于鉛暴露與ADHD的文獻,可根據不同數據庫的檢索策略進行適當調整。中文檢索數據庫包括《中國全文期刊數據庫(CNKI)》、《萬方數字化期刊系統》、《中文科技期刊數據庫》,關鍵詞包括“鉛”或“鉛暴露”或“重金屬”或“環境污染”、“多動癥”或“多動障礙”或“注意缺陷多動障礙”或“注意力缺陷”。英文檢索數據庫為Pub Med、Wiley Online Library、SpringerLink,關鍵詞包括 “lead”或“Pb”或“lead exposure”或“heavy metal”或“environmental pollution”、“ADHD”或“hyperactivity disorder”或“attention deficit hyperactivity disorder”或“attention deficit”或 “attention deficit disorder with hyperactivity”。除從數據庫獲取的文獻外,還查詢了相關文獻的參考文獻。

1.2 文獻選取標準 納入標準:①研究對象為18歲及以下的兒童或青少年;②研究內容為鉛與ADHD、注意力或多動/沖動的關系;③研究類型為觀察性研究,包括橫斷面研究、隊列研究、病例對照研究;④語種為中、英文。 排除標準:①重復發表的文章;②未獲取全文的文章;③綜述、系統評價、個案報道、會議論文;④患者伴有其他神經系統疾病的文章,如孤獨癥譜系障礙、焦慮癥、抑郁癥等。

1.3 文獻篩選和資料提取 文獻由兩位研究者獨立進行文獻篩選,出現分歧時與第三位研究者討論后決定。資料提取由一位研究者完成,提取內容包括第一作者和發表時間、樣本數量、樣本年齡范圍、研究類型、檢測指標、監測水平、研究類型及主要結果和結論等。

1.4 質量評價和證據等級 采用牛津循證醫學中心(Oxford center for evidence-based medicine)制定的證據水平標準對符合納入和排除標準的文獻進行證據水平判定,共有A、B、C、D 4個推薦級別,每個級別下不同的證據水平用數字1、2、3和小寫字母a、b、c相結合表示,推薦等級越高(A為最高)、證據水平越低(1為最低),證明該研究的設計方案質量越高、偏移程度越低[11]。

1.5 統計學分析 本研究采用 RevMan 5.4 進行統計學分析,對收集的數據進行異質性檢驗,若各研究結果之間無異質性(P>0.05),采用固定效應模型進行分析;反之,采用隨機效應模型。根據異質性檢驗結果選擇適當的效應模型對效應量進行加權合并,計算合并標準化均數差(stand mean difference,SMD)及95%的可信區間(confidence interval,CI),統計結果以森林圖顯示。若各研究間異質性較大則通過分組的方法進行異質性分析,然后通過逐一剔除和改變統計模型的方法進行敏感性分析。運用Stata 15.0對納入的病例對照研究且異質性較高的結局指標進行敏感性分析,制作漏斗圖并進行 Egger 檢驗以分析是否存在發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻篩選結果 共檢索到1 884篇文獻,經過文獻去重及逐層篩選,最終納入文獻共19篇。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻檢索流程圖

2.2 研究設計及文獻質量 納入的19篇文獻均為中、高質量文獻,分別來自中國、韓國、美國、智利和墨西哥,發表時間為2016—2022年,包括14篇病例對照研究、2篇隊列研究、3篇橫斷面研究。共納入16 971例,最小樣本量為99例,最大樣本量為6 850例,年齡2～18歲。文獻證據水平顯示,2 b的有2篇,2 c的有3篇, 3 b的有13篇,證據等級均為B級。納入文獻的基本信息詳見表1。

表1 納入文獻基本信息

2.3 鉛暴露與ADHD關聯性分析 14篇病例對照研究文獻中,能夠用均數標準差準確描述鉛水平的文獻共13篇(表2)。納入文獻的樣本總量10 100例,ADHD組6 282例,對照組3 818例。12個研究結果顯示ADHD組鉛水平顯著高于對照組(P<0.05),1個研究結果顯示ADHD組鉛水平與對照組差異無統計學意義(P>0.05)。異質性檢驗結果顯示χ2=585.32,P<0.001,I2=98%,表明各研究間存在較大的異質性,應選用隨機效應模型進行鉛暴露與ADHD關聯性分析,并繪制森林圖。結果顯示,合并后SMD=0.85(95% CI:0.45～1.25),Z=4.14,P<0.001,表明鉛水平與ADHD有明顯的關聯,即ADHD兒童鉛水平顯著高于正常兒童鉛水平,見圖2。

表2 準確描述鉛水平的納入文獻基本特征

圖2 ADHD兒童與對照組兒童鉛水平差異的 Meta分析森林圖

由于異質性較大,根據病例數、發表地區、鉛暴露水平進行亞組分析。結果顯示其他地區的異質性發生明顯改變,鉛水平與ADHD仍存在相關性。低鉛組的異質性發生明顯改變,鉛水平與ADHD沒有相關性。見表3。

表3 亞組分析結果

對納入的13篇文獻通過逐個剔除的方法進行敏感性分析,分析結果表明,董爽的研究是異質性的主要來源,見圖3。剔除董爽的研究[15]后,I2得到改善(χ2=434.84,d=11,I2=97%),其結果并未發生實質性改變,各研究之間也仍存在較大異質性。對結局變量改變統計模型進行敏感性分析,結果未發生明顯改變。固定效應模型顯示SMD=0.24(95%CI:0.20～0.28),Z=11.28,P<0.001,結果顯示合并后的統計量仍具有統計學意義,說明本研究穩健性較好。

圖3 敏感性分析結果

漏斗圖顯示納入的資料分布不是很對稱,圖形存在缺角,提示可能有偏倚,見圖4。由于董爽這一組數據的樣本量相對較大,所占權重比例偏高,對漏斗圖的偏倚產生了嚴重的影響。對董爽這一組數據剔除后分析顯示,漏斗圖圖形有所改善,Egger’s檢驗結果P值為0.098,提示不存在明顯的發表偏倚。

圖4 漏斗圖

2.4 鉛暴露對ADHD發生的影響 共4篇文章描述了一定程度的鉛暴露使兒童患ADHD的風險升高。說明鉛暴露是ADHD發生的獨立危險因素,鉛暴露會增加兒童患ADHD的風險。文獻基本信息見表4。

表4 鉛暴露對ADHD發生的影響分析

2.5 鉛暴露與ADHD癥狀相關性分析 共6篇文獻研究鉛暴露與ADHD癥狀相關性,其中5篇研究表明鉛暴露至少與一種ADHD癥狀相關。鉛水平可能與ADHD癥狀嚴重程度相關,其中有3項研究表明,鉛水平與ADHD癥狀呈正相關,即隨著鉛水平增加,ADHD癥狀相關評價量表的得分顯著升高。文獻基本信息見表5。

表5 鉛暴露與ADHD癥狀相關性分析

3 討論

本文綜合分析了鉛暴露對ADHD的影響。首先,對納入的病例對照研究進行Meta分析顯示,鉛水平與ADHD之間存在關聯,主要表現在ADHD組的血鉛水平明顯高于正常組。其次,對納入的文獻進行系統評價,發現鉛暴露是ADHD發生的一個危險因素,鉛水平與ADHD癥狀嚴重程度存在相關性。

鉛暴露導致ADHD發生的機制尚不明確,先前研究表明,鉛主要沉積在前額葉皮層、基底神經節、海馬體和小腦等大腦區域,通過改變大腦中鈣和鋅離子的穩態、破壞神經遞質的合成和分泌以及受體密度導致ADHD發生。近幾年表觀遺傳修飾成為ADHD的重要研究方向,鉛暴露對ADHD的表觀遺傳修飾產生了一定的影響[31-33]。一項大鼠自由和強制探索實驗顯示,鉛暴露組的組蛋白H3乙酰化和p300表達增加,并且鉛暴露組大鼠表現出更強的運動活動[34]。另一項動物實驗中描述鉛暴露會改變DNA甲基化的動態調節,導致海馬體中DNMT和MeCP2異常表達,這一改變會加劇大鼠的活躍程度[35]。這些變化一定程度上說明鉛暴露會使兒童患ADHD的風險增高。

鉛暴露可能會導致兒童和青少年智力發育遲緩、行為異常或運動功能缺陷。目前可通過進行健康教育、改善環境等措施,盡量減少兒童鉛暴露的機會,增加兒童在污染環境中對鉛毒性作用的抵抗能力,同時建立兒童鉛中毒監測及篩選機制,定期檢測兒童血鉛值,根據情況進行非藥物驅鉛等干預措施,以預防兒童ADHD的發生。對于已確診ADHD的兒童,應進行早期干預,制定個體化干預措施,同時遠離鉛暴露,注意兒童飲食情況、生活習慣等,盡可能改善ADHD兒童的生活質量。

本文的局限性:①在Meta分析中,由于一些影響兒童血鉛水平的因素被忽略,可能導致合并效應并不能十分準確的反應鉛水平與ADHD的關系,并且存在一定的發表偏倚;②納入文獻中僅有一項關于嬰幼兒時期血鉛濃度對學齡期兒童患ADHD風險影響的研究,嬰幼兒期血鉛濃度對ADHD的影響缺乏大量縱向研究;③由于倫理原因這些研究都不能將隨機選擇的兒童暴露于高水平的鉛環境中,因此這些研究僅描述了鉛暴露與ADHD癥狀之間的關聯,不能得出強有力的因果結論,ADHD癥狀與血鉛水平的因果關系不能明確。