基于Web of Science數據庫惡性腫瘤生育力研究熱點的可視化分析

楊蓓 何華

為進一步優化生育政策,2021年中央政治局提出了三孩政策[1],三孩政策是積極應對人口老齡化、中國實行的一種計劃生育政策。育齡期惡性腫瘤的發生率為1%～2%[2],惡性腫瘤診斷和治療水平的提高,會大大提高育齡期患者的生存率[3],三孩政策的放開,也會一定程度上增加生育年齡女性的生育要求,但化療藥物對靶細胞選擇性較差,在直接殺死腫瘤細胞的同時,也可以對生育功能造成一過性或永久性的損害,導致患癌女性卵巢功能低下,或增加男性患者不育風險[4-5]。部分癌癥幸存者仍處于育齡期或缺少生育經歷,研究表明,超過25%的癌癥幸存者在治療后渴望生育[6],在該政策背景下,關注惡性腫瘤治療對生育功能的損害,提高妊娠率成為熱點問題。國內外學者對惡性腫瘤患者生育力已進行了大量研究,但對此領域研究的現狀、熱點及發展趨勢缺乏直觀認識。目前缺乏對惡性腫瘤患者生育力相關文獻可視化研究,本研究應用Cite Space軟件,對過去十年發表的文獻進行可視化分析,以期對國內的研究提供參考依據。

一、資料與方法

1.資料來源:采用主題檢索,檢索Web of Science 數據庫核心合集,主題詞為(neoplas* or cancer* or carcinoma* or tumour* or adenocarcinoma*or leukemi* or leukaemia* or lymphoma* or tumour * or malignan* or melanoma* or sarcoma*) and (fertility* or "fertility-function" or reproduct* or "ovarian reserve*" or "HPO axis" or "Hypothalamic pituitary ovarian") and (nurs* or care)進行檢索。檢索時間范圍為2012年至2021年,檢索日期為2021年8月22日,共檢索相關文獻2 020篇,去除重復文獻后,閱讀標題及摘要排除不相關文獻,共納入文獻1 626篇。

2.方法:將檢索結果以純文本格式導入Cite Space V5.8.R1軟件進行分析Cite Space 是陳超美博士研發的知識圖譜可視化分析軟件[7],可以實時、動態地呈現某個領域的研究熱點及趨勢。本研究納入文獻時間跨度為2012年1月至2021年8月,時間分區長度設置為1,閾值TOP為50,節點設置為作者、關鍵詞、國家和機構,連線強度選擇Cosine,網絡裁剪選擇最小生成樹算法(minimum spanning tree),生成惡性腫瘤患者生育力研究熱點知識圖譜。

二、結果

1.文獻數量時間分布:從檢索結果可知,惡性腫瘤生育力研究的發文量呈總體上升趨勢,2021年因文獻僅檢索至8月份,故文獻數量少于2020年,具體見圖1。

圖1 惡性腫瘤患者生育力文獻時間分布

2.國家及研究機構分布情況:以美國、德國為代表的歐美發達國家在惡性腫瘤生育力研究領域發文數量多、中心性強,見圖2。其中,美國發文量最多(697篇),其次是加拿大(107篇)、英國(97篇)、澳大利亞和法國(各66篇)等。其中德國、澳大利亞、西班牙是關鍵節點,跨國合作相對較多,而美國研究相對獨立,原因可能是美國研究機構較多,可能存在內部合作。

圖2 惡性腫瘤患者生育力文獻國家分布

超過1 000個科研機構參與惡性腫瘤生育力的相關研究,見圖3。發文量較多的機構主要為哈佛大學醫學院及其附屬醫院(布列根和婦女醫院)、西北大學、多倫多大學、卡羅琳斯卡醫學院等,說明歐美等國家在該領域取得的成果較多,但其合作多以區域內合作為主,國際合作相對較少。其中,中國發文量較少,排名前20位的發文機構內,并無中國科研機構。

圖3 惡性腫瘤患者生育力文獻研究機構分布

3.期刊共被引分布情況:期刊共被引情況分布及網絡關系圖見表1和圖4,節點大小及中心度意義同前。其中,被引頻次排名前三位的期刊分別是Journal of Clinical Oncology(608次,美國)、Fertility and Sterility(496次,荷蘭)和Cancer(432次,美國),中心度也排于前三位,表明該三名期刊的利用率及學術價值較高。

表1 惡性腫瘤患者生育力發文量前10位的期刊

圖4 惡性腫瘤患者生育力文獻期刊共被引情況

4.研究熱點分析:

(1)關鍵詞分析。

關鍵詞作為對文章的高度凝練詞匯,可在一定程度上代表該領域研究的研究熱點與研究趨勢,惡性腫瘤生育力相關文獻熱點關鍵詞見表2,其中,研究研究熱點主要是卵巢儲備功能、精子水平、生育力需求等,研究人群主要集中于兒童及青少年癌癥患者。

表2 惡性腫瘤患者生育力熱點關鍵詞中心性排序表

(2)關鍵詞聚類。

對惡性腫瘤生育力相關關鍵詞聚類后,得到11個關鍵詞聚類:0=成年早期(young adult),1=管理(management),2=美國地區(united states),3=危險因素(risk factors),4=腫瘤生育學(oncofertility),5=宮頸癌(cervical cancer),6=生育力保存(fertility preservation),7=生育力(fertility),8=精子庫(sperm banking),9=年輕女性(young women),10=癌癥幸存者(cancer survivors)。結合關鍵詞中心度排序及關鍵詞聚類結果,可大致總結出3個主要熱點研究方向,分別為成年早期或年輕女性及癌癥幸存者生育力研究,生育力危險因素研究,生育力保存與管理研究。見圖5。

圖5 惡性腫瘤患者生育力文獻關鍵詞聚類分析圖譜

(3)突現關鍵詞。

關鍵詞突現情況表示了不同時期該領域研究熱點及發展趨勢,惡性腫瘤生育力前25位凸顯關鍵詞見圖6,其中,2012年至2014年的突現關鍵詞有Epidemiology(流行情況)、Ovarian cancer(卵巢癌)、Reproductive factor(生育力因素)、Testicular cancer(睪丸癌)、Long term survivor(長期幸存者)等,2015年至2018年的突現關鍵詞有Follow up(隨訪)、BMI、Nurse(護理)、Decision making(決策)等,2018年持續至今的關鍵詞有Perception(感知)、Contraception(避孕)、Mortality(死亡)、Obesity(肥胖)等。

圖6 惡性腫瘤患者生育力突現性被引關鍵詞 TOP205信息圖

三、討論

1.惡性腫瘤生育力研究現狀分析:本研究基于文獻計量學的方法,運用Cite Space 5.8.R1軟件對WOS數據庫中發表于2012年至2021年8月的惡性腫瘤患者生育力相關研究文獻進行可視化分析。結果發現,惡性腫瘤生育力發文量呈逐年增長趨勢,因2021年僅檢索至8月份,故而對結果有偏差影響,但總體研究熱度持續上升。美國在該領域研究處于領先地位,加拿大發文量位居第2,而中國發文量較少。發文量排名前3位的機構分別是哈佛大學醫學院及其附屬醫院(布列根和婦女醫院)、西北大學、多倫多大學,表明這3個機構在該研究領域中占據優勢。排名第1位的期刊為Journal of Clinical Oncology,被引頻次為608次,可見該期刊在惡性腫瘤生育力研究領域中影響力較大,學術價值高。

2.惡性腫瘤生育力研究熱點及發展趨勢:結合關鍵詞聚類結果,可得出惡性腫瘤生育力研究熱點主要集中在成年早期或年輕女性及癌癥幸存者生育力研究、生育力危險因素研究、卵巢組織或精子保存研究這三個方面。

(1)在特殊群體中的研究。

對于尚未完成生育計劃的癌癥幸存者而言,不孕不育是持久存在的重大問題[8]。生育力保留對兒童、青少年和年輕成人(adolescent and young adult,AYA)癌癥幸存者群體至關重要。盡管兒童或青少年惡性癌癥的發病率逐年上升,但由于癌癥診斷技術的改善,存活率在不斷上升,據統計,存活率可高達80%以上[9],但惡性腫瘤會影響患者生育力,有學者指出,癌癥治療方案具有一定的性腺毒性,可導致生育率的下降,甚至導致終身不孕不育[10]。目前關于癌癥幸存者不孕不育風險的最大數據庫是兒童癌癥幸存者研究(Childhood Cancer Survivor Study,CCSS)[11],該隊列對癌癥幸存者與未受累同胞兄弟姐妹生育力情況進行了比較,發現相較未受累同胞,女性癌癥幸存者妊娠率顯著低于同胞姐妹,男性癌癥幸存者配偶受孕成功率低于同胞兄弟[12-13]。

此外,部分學者致力于AYA患者治療前生育力保留咨詢相關問題,研究表明,有1/3的AYA患者希望在開始治療前接受生育力相關咨詢,但73%AYA患者表示沒有獲得足夠信息[14]。一項針對23～39歲的女性癌癥患者的調查發現,91%的患者表示,若不接受生育力相關健康咨詢,其生活質量與家庭關系會受到負面影響[15]。因此,有研究團隊致力于研究如何進行有效的生育力信息宣教[16],其中,制定癌癥幸存者生育力信息手冊是一項可行措施,可指導患者在治療前接受相關信息咨詢[17]。

(2)女性惡性腫瘤生育力危險因素及保存。

惡性腫瘤本身會對卵巢功能產生負面影響,從而對女性生育不良后果[18]。惡性腫瘤對卵母細胞質量有不利影響[19],產生的生理改變如炎性因子或基因突變等對卵泡發育至關重要。如乳腺癌患者可能發生BRCA種系突變(BRCAm),其與卵泡加速喪失和更年期早期有關[20]。抗癌治療如手術、放療、化療、內分泌治療和免疫治療也會影響患者的生育能力。研究顯示,絕大多數40歲以下女性在接受化療期間,會發生閉經,在停止治療后數月甚至數年方可恢復月經功能與生育力水平[21]。此外,癌癥診斷后產生的精神壓力會破壞下丘腦-垂體-性腺軸的正常功能[22],導致生殖內分泌功能紊亂,體內性激素分泌異常,生殖細胞因子和基因表達受阻,損害生殖能力。

對于女性患者生育力保存,生育力保存方式包括保留生育力手術、保留生育力藥物及低溫保存等方式。對于婦科腫瘤如宮頸癌患者,若患者處于育齡期,希望保留生育力,同時復發風險低,可選擇錐切術、單純宮頸切除術、根治性宮頸切除術[23-24];保留生育功能的手術方法,較少用于子宮內膜癌,對于低危型患者,可選擇進行黃體酮治療[25]。生育力保護藥物目前以激素治療為主,包括GnRH激動劑、黃體酮、抗雌激素、芳香酶抑制劑等,可通過降低原始卵泡的敏感性,保護卵泡免受放療和化療造成的損害[26]。低溫保存包括對胚胎或卵母細胞冷凍保存、卵巢組織冷凍保存。胚胎冷凍適用于青春期之后或已婚女性,而卵巢組織冷凍方法是青春期前女性患者的唯一選擇[27]。

(3)男性惡性腫瘤患者生育力危險因素及保存研究。

腫瘤本身會影響男性生育力,導致男性少弱精子癥,甚至無精子癥。如睪丸腫瘤可導致男性精子質量下降。腫瘤患者自身消耗增加,引起微量營養元素缺乏也可引發精子障礙發生[28]。腫瘤治療腫瘤治療同樣可影響男性患者生育力,如放療輻射具有性腺毒性,可能會對下丘腦-垂體-性腺軸及生殖器官如睪丸等造成長期損害[10]。

男性生育力保存是指通過凍存男性精子(包括精原干細胞)或睪丸組織以期預防未來生育風險,并借助人類輔助生殖技術最終達到生育目的的技術和方法[29]。對于男性患者生育力保存,目前的方法主要有自體精液冷凍保存、睪丸組織冷凍保存和干細胞冷凍保存,射精獲得精液冷凍保存是男性首選的生育力保存辦法,冷凍精液獲得復蘇后可進行人工授精、體外受精-胚胎移植等,適用于青春期后和成年的男性腫瘤患者,睪丸組織冷凍保存適合青春期前未能形成成熟精子及青春期后無法提供精液樣本的患者。隨著診療技術的進步,兒童腫瘤患者長期存活率增加,對于無法獲取精液的兒童,可嘗試通過該方法保留生育力[28]。干細胞是一群具有自我復制能力的多潛能細胞,具有自我更新和多向分化能力,能夠分化成多種功能的細胞。但目前,精原干細胞體外培養仍處于探索階段,臨床應用較少[29]。

四、結論

本研究通過應用可視化分析及文獻計量學方法清晰呈現了近十年惡性腫瘤生育力領域的研究現狀、方向及熱點,對惡性腫瘤生育力近年來的研究趨勢與熱點進行了總結,可為從事該領域研究的學者提供參考。目前國內外該領域的研究相對較少,發文量也未出現大幅上升,未來幾年,歐美國家可能仍舊保持該領域研究的學術領先地位,中國學者需要加強國際間交流和合作,繼續提升在該領域的學術影響力。