妊娠合并濾泡性淋巴瘤1例報道并文獻復習

王敏 李丹 孫麗娜 馬帥

濾泡性淋巴瘤(follicular lymphoma,FL)是除彌漫大B細胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma,DLBCL)之外在成年人中最常見的非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma,NHL)之一,FL起源于淋巴結或淋巴組織的生發中心細胞,是最常見的惰性NHL之一,約占惰性NHL的8.1%～23.5%[1],且存在逐年增加的趨勢。FL患者臨床表現不具有典型性,常無任何癥狀,不易察覺,且病程較長。現將本院1例妊娠期間合并出現FL的患者情況報道如下。

病歷資料

患者,女,32歲,因停經37周,要求待產,于2022年3月26日入院。5 d前患者于本院常規孕檢,體溫36.6℃,脈搏90 次/分,呼吸16 次/分,血壓103/80 mmHg。查體:全身淺表淋巴結未觸及腫大。產科情況:宮底高度32 cm,腹圍100 cm,胎心率148 次/分,無宮縮,胎方位:LOA(左枕前)。?骨盆外測量:髂棘間徑:23 cm,髂嵴間徑25 cm,髂恥外徑18 cm,坐骨結節間徑8.5 cm,恥骨弓角度90°。內診:宮頸位置朝后,質中,宮頸管未消退,宮口未開,S>-3 胎膜未破。完善血常規:白細胞總數12.1×109/L,中性粒細胞百分比79%,中性粒細胞計數8.2×109/L,紅細胞計數3.61×1012/L,血紅蛋白含量111g/L,血小板計數170×109/L,凝血肝腎功能未見異常,血清CA125、CA199、HE4正常,免疫常規、病毒抗體均為陰性。

臨床初步診斷為:孕1產0,孕37周,縱產式 LOA待產,子宮肌瘤左側卵巢囊腫盆腔包塊。患者現已孕足月,合并左側卵巢囊腫、盆腔包塊,患者及家屬強烈要求行剖宮產終止妊娠同時術中明確腫塊性質,遂于2022年3月29日行手術治療,術中先行子宮下段剖宮產術,娩出1男性健康活嬰。于子宮前壁見外凸子宮肌瘤結節,質硬,光滑。

探查雙側附件:左側卵巢囊腫粘連于子宮左后壁,致密,左側輸卵管及右側附件未見明顯異常。與家屬溝通后行子宮肌瘤核除術、左側卵巢囊腫剝除。繼續探查盆腔深處,發現左右髂血管區、腹主動脈周圍直腸、乙狀結腸系膜內可觸及多個聚集成團的腫物,似淋巴結,最大直徑約6 cm,于乙狀結腸系膜表面切開,取病理組織約2 cm,送檢快速病理回報:(腸系膜)惡性腫瘤,進一步除外淋巴造血系統等疾病。與家屬溝通后,決定待術后病理結果回報后再進行下一步治療。

術后病理:(子宮)平滑肌瘤,伴紅色變性;(左側)子宮內膜樣囊腫;(腸系膜腫物)惡性非霍奇金B細胞淋巴瘤,結合免疫組化染色結果及形態學特征考慮為濾泡性淋巴瘤(3A級),濾泡亞型。

免疫組化染色結果:CK(AE1/AE3)(-)、Vimentin(+)、LCA(+)、CD20(+)、PAX-5(+)、CD3(+)、CD21(FDC+)、CD10(+)、Bcl-6(+)、Bcl-2(+)、Ki67(陽性率50%)、CD5(+)、CyclinD1(-)、MUM1(-)、MYC定量(陽性率10%)、EBER(-)、TdT(-)、CD99(-)。患者術后第4天,一般狀態良好,各項生命體征平穩,患者及家屬要求出院于相關科室進行下一步治療。現患者就診于腫瘤血液科行利妥昔單抗聯合來那度胺的治療方案,狀態可,繼續隨訪中。

討論

1.FL的定義:FL常侵犯淋巴結、外周血、骨髓和脾,是一類起源于生發中心B細胞的淋巴造血組織惡性腫瘤。目前該病的發病生理機制尚不明確,有學者稱遺傳學異常突變和信號傳導通路失調是其發生的重要原因。多見于中位年齡為50～60歲的老年人,男女發病比例大致相等,以Ⅲ期或Ⅳ期晚期病例多見[2]。本例患者發病僅有32歲,與現有文獻報道存在不一致。該病進展緩慢,容易出現轉移,中位生存期可達10年。約有4%的惰性FL患者在治療過程中出現病理類型的變異,可轉變為具有侵襲性的B細胞淋巴瘤,其中以FL轉化為DLBCL臨床最為多見。大部分FL患者即使經治療后,也會出現疾病的復發或轉化。約有20%的FL患者屬于復發/難治性FL,患者的生存期極短,生存時長隨著復發次數的增加而顯著下降。

2.FL的分級:FL的分級包括1A、2A、3A和3B級,主要依據的是淋巴中心母細胞數量。其中惰性淋巴瘤包含1-2級和部分3A級,病情進展較為緩慢;分級為3B級者病灶則具有明顯侵襲性,按照DLBCL的治療策略管理[3]。目前國際上對于3A級淋巴瘤患者的管理持有]不同聲音,中國現有指南指出3A級和3B級FL患者臨床治療預后相似[4]。

3.FL的臨床表現:FL臨床癥狀不典型,僅表現為全身多處無痛性淋巴結腫大,多數患者自述無明顯其它不適。腫大淋巴結主要集中在頸部、腋窩部及腹股溝處。發生大B細胞轉化的FL患者可出現發熱、盜汗或體重減輕等癥狀,LDH指標出現升高,這部分患者疾病進展迅速,常需接受高強度的治療。轉化為DLBCL的這部分患者,在治療上更棘手,常出現多重耐藥及復發,患者的生存質量大大降低。對于這部分患者采用來那度胺聯合利妥昔單抗的治療方案,使患者的生存率得到明顯提高,藥物耐受性良好且副作用輕微。FL病理組織上表現為由淋巴濾泡中心母細胞和濾泡中心細胞組成[5],腫瘤細胞緊密相連,形態如淋巴濾泡樣生長,套細胞區缺如,正常淋巴結結構被破壞,濾泡星空樣的外觀和極性消失。

4.FL的治療:針對FL的治療,中國專家共識指南建議對于早期FL盡早啟動治療,將明顯改善患者的預后結局,提高患者的生存質量;對于晚期FL患者應根據自身狀況,個體化的選擇治療方案。推薦采用利妥昔單抗聯合來那度胺或利妥昔單抗聯合苯達莫司汀的免疫化療方案,同時輔助采取利妥昔單抗單藥維持治療。FL治療的難點主要集中在復發/難治性FL患者,目前針對此類患者尚無最佳治療方案。研究的熱點集中在新型免疫治療及新型靶向藥物[6]對于復發/難治性FL患者的探討。關于復發/難治FL的靶向藥物美國國立綜合癌癥網絡(NCCN)指南推薦采用來那度胺、EZH2抑制劑和PI3K抑制劑[1]。

5.FL的預后:FL在預后方面具有高度異質性,影響預后的因素包括受累患者的年齡、淋巴結的大小、臨床分期、HGB<120 g/L、病理分級、骨髓侵犯等。臨床指標預后模型包括FL國際預后指數(follicular lymphoma LPI,FLIPI)-1、FLIPI-2及PRIMA-PI,分子學模型包括POD24-PI和m7-FLIPI。相比于FLIPI,m7-FLIPI對于高危FL能夠更加精準的預測患者的預后。隨著抗CD20單克隆抗體的臨床應用,FLIPI-2的臨床預后評分明顯優于FLIPI-1,且對治療結果具有高度預測價值[1]。年齡是影響淋巴瘤患者預后的另一個重要因素,隨著年齡的增長,疾病的侵襲性更強,患者的預后更差[5]。另外,研究顯示臨床PET-CT可應用于淋巴瘤患者的療效評價及預后評估。疾病早期,可使用PET-CT掃描進行疾病的最初分期;治療過程中采用PET-CT顯像,協助臨床醫師隨時評估治療效果,及時調整治療方案,中期PET-CT療效評估一般是在治療2～4周期后進行[3]。

6.FL治療藥物研究熱點:目前,正在開發的淋巴瘤新型藥物數不勝數。利妥昔單抗(rituximab,RTX ,R)、奧濱尤妥珠單抗(Obinutuzumab,GA101)[7]均為CD20單克隆抗體,與RTX相比,GA101能獲得更好的無進展生存時間及深度緩解率,可作為高危FL POD24患者的首選[1]。嵌合抗原受體T細胞免疫療法(chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy,CAR-T)[8],有較高的深度緩解率且效果安全性可控,能顯著延長患者的生存時間。其中治療復發/難治FL的有效藥物主要包括蛋白甲基轉移酶EZH2抑制劑、磷脂酰肌醇-3激酶(phosphatidylinositol-3 kinase,PI3K)抑制劑[9]、BTK抑制劑、程序化死亡分子1(programmed cell death protein-1,PD-1)抑制劑[10]、雙特異性抗體[11]、干細胞移植(stem cell transplant,SCT)等。樹突細胞疫苗[12]為干擾素誘導分化型樹突細胞,可與來那度胺、PD-1單抗聯合治療復發難治FL,提高治療效果。

總結

目前FL的臨床診斷存在困難,尤其是一些不典型病例,和缺乏特征性病理組織學形態改變以及處于疾病早期的病例。隨著對淋巴瘤發病機制研究的不斷深入,無化療方案與傳統化療相比,顯著延長了FL患者的無進展生存時間,降低了復發風險,減少了不良反應,提高了生命質量,在FL特別是復發/難治FL中備受關注[13]。在FL的診斷和治療方面,仍有許多問題值得進一步深入研究,如(1)如何對FL進行精準分層,以便快速篩選出相對高危的FL患者進行早期干預;(2)何種治療方案可以同時兼顧到有效性及安全性,真正使患者受益;(3)新型藥物層出不窮,對于復發/難治FL患者應該選擇哪種治療方案仍是目前臨床治療的難點。

隨著分子病理學研究的不斷深入,大規模探索新型藥物臨床研究的深入開展,期待未來能有更加精準的治療方案應用于臨床。針對FL患者的治療真正意義上做到"個體化"精準防控,避免過度治療,切實提高FL患者的生命質量。本例患者為妊娠合并FL,臨床表現、影像學檢查被妊娠狀態所掩蓋,妊娠期特有的生理改變及增大的子宮增加了術前診斷的困難性。因此,對于妊娠期婦女這一女性群體,更需要臨床醫生詳細問診及全面細致查體,結合影像學檢查等聯合診斷。當懷疑腫瘤有惡性征象時,結合患者的孕周及胎兒的狀態給予手術干預,避免疾病的進展,延誤患者的治療。