尿微量白蛋白肌酐比值與子癇前期患者母兒預后的相關性分析

張碩 于成華

妊娠期高血壓疾病是妊娠與血壓升高并存的一組疾病,國內的發生率約為5%～12%[1]。子癇前期是妊娠期高血壓疾病最嚴重的狀態,其基本病理生理學改變是全身小血管痙攣和血管內皮損傷,易出現多器官受累,尤其以腎臟損傷最為明顯[2]。腎臟小動脈受到影響時使腎臟血流灌注降低,腎小球濾過能力下降,腎臟基底膜細胞受損,血管內皮細胞的破壞使血管通透性增加,進而出現蛋白尿。尿蛋白既是子癇前期的診斷標準之一[3],也是臨床治療的重要參考指標。目前24 h尿蛋白定量仍為尿蛋白定量的金標準,但其采集過程時間長,樣本的保存和處理繁復易受影響,臨床醫生無法在第一時間得到結果進而給予臨床指導。尿微量白蛋白肌酐比值(urinary albumin-creatinine ratio, UACR)是腎臟早期損傷的靈敏指標[4],但尚缺乏UACR與子癇前期母兒預后相關性的研究。因此,本研究擬通過分析子癇前期孕婦中UACR水平的變化及與24 h尿蛋白定量的關系,同時探討UACR與子癇前期孕婦母兒預后之間的相關性,以期為判斷子癇前期母兒不良預后找到新的預測標志。

對象與方法

1.研究對象:收集2018年1月—2020年6月于中國醫科大學附屬盛京醫院產科住院分娩的子癇前期產婦共563例,子癇前期的診斷標準根據人民衛生出版社第9版《婦產科學》[1]。排除標準包括妊娠合并甲狀腺功能異常、妊娠期糖尿病、慢性腎炎合并妊娠、妊娠期急性泌尿系感染、系統性紅斑狼瘡、慢性高血壓合并妊娠,排除后信息完整者共130例,其中重度子癇前期者113例。同時選取同期住院分娩的無妊娠期合并癥及并發癥的健康孕婦290例作為對照組。本研究經中國醫科大學附屬盛京醫院倫理委員會批準(2021PS381K),孕婦自愿入組并均簽署知情同意書。

2.一般資料:回顧性分析孕婦年齡、孕次、產次、分娩孕周及子癇前期發病孕周。新生兒情況包括出生體重、出生身長、Apgar評分。生化指標包括24 h尿蛋白定量、隨機UACR值及腎功能指標(尿素、尿酸、血清肌酐、血清胱抑素C)。

記錄子癇前期孕婦出現威脅母兒生命的妊娠結局或出現圍產兒死亡等不良預后。在納入病例中,孕婦實際發生的不良預后包括HELLP綜合征、胎盤早剝,由于低蛋白血癥導致的心包積液、胸腔積液、腹腔積液,由于子癇前期導致的羊水過少。圍產兒實際發生的不良預后包括胎兒生長受限、醫源性早產或引產、死產、新生兒死亡、新生兒窘迫。孕婦及圍產兒其一出現不良預后即納入發生不良預后統計中。

腎功能損傷診斷按照第9版《婦產科學》[1]標準:血肌酐水平大于1.1 mg/dL或為正常值2倍以上。

3.樣本留取及檢測方法:所有研究對象于入院分娩前留取尿液標本。24 h尿蛋白定量留取及測定方法:排空膀胱后,于晨6時開始計時至次日晨6時留取24 h尿液,將所有尿液留置至同一清潔桶內,記錄24 h尿液總量,混勻尿液取10 mL送檢測定24 h尿蛋白定量。每次留取尿液樣本時均需清潔外陰。24 h尿蛋白定量采用雅培CI16200檢測儀使用比色法進行測定。UACR留取及測定方法:隨機留取清潔中段尿5 mL送檢,進行離心后去上清液,使用貝克曼Immage800通過散射免疫比濁法進行UACR檢測。抽取空腹靜脈血5 mL,采用日立7100全自動生化分析儀檢測尿素、尿酸、血清肌酐及血清胱抑素C。

4. 統計學處理:采用 IBM SPSS Statistics 26.0統計軟件。定量資料符合正態分布以均值±標準差表示,組間比較采用獨立樣本t檢驗;不符合正態分布以中位數M(第25百分位數P25, 第75百分位數P75)表示,組間比較采用秩和檢驗。定性資料采用卡方檢驗。UACR值與24 h尿蛋白定量之間的相關性采用Pearson相關系數法進行檢驗,各生化指標、發生腎功能損傷與發生不良預后之間相關性采用Spearman相關法進行檢驗。采用受試者工作曲線(receiver operating characteristic, ROC)作為UACR對發生不良預后的評估,約登指數=特異度+敏感度-1,取約登指數最大值作為確定發生不良預后的UACR的最佳診斷界值。以P<0.05表示差異有統計學意義。

結果

1.正常組與子癇前期組孕婦一般情況、UACR檢測結果、新生兒情況及兩組不良預后發生的比較:兩組孕婦年齡、孕次、產次比較,差異無統計學意義。子癇前期組分娩孕周明顯早于正常組,UACR結果高于正常組,新生兒出生體重、身長及Apgar評分低于正常組,不良預后的發生率明顯高于正常組,差異均有統計學意義。見表1。

表1 正常組與子癇前期組一般情況、UACR值、新生兒情況及預后情況比較

2.子癇前期組孕婦及圍產兒不良預后發生時各生化指標比較:當子癇前期孕婦發生不良預后時,除羊水過少外各生化指標高于未發生不良預后,其中發生胎盤早剝時,UACR、尿素及尿酸水平升高,與未發生相比,差異有統計學意義;發生HELLP時,UACR、血清胱抑素C、24 h尿蛋白定量的升高,與未發生相比,差異有統計學意義;發生低蛋白血癥所致積液時,UACR、尿素、尿酸、血清肌酐及24 h尿蛋白定量的升高,與未發生相比,差異有統計學意義。當子癇前期孕婦分娩的新生兒出現胎兒生長受限、醫源性早產/引產時,與未發生相比,各生化指標水平均升高,差異均有統計學意義。見表2。

表2 根據孕婦及圍產兒預后情況比較子癇前期組各生化指標

3.子癇前期組孕婦UACR值與24 h尿蛋白定量的相關性分析及UACR、發生腎功能損傷與孕婦和圍產兒發生不良預后的關系:UACR與24 h尿蛋白定量呈正相關,相關系數(r)=0.83(見圖1)。子癇前期時,UACR與發生不良預后間呈正相關 (P<0.001),UACR與不良預后的發生之間的相關系數為0.52,與孕婦發生不良預后之間的相關系數為0.46,與圍產兒發生不良預后之間的相關系數為0.55。發生腎功能損傷與發生不良預后間呈正相關,相關系數為0.42 (P=0.02)。

圖1 子癇前期組UACR與24 h尿蛋白定量相關性分析

4.UACR對子癇前期組不良預后判定的ROC曲線及最佳截斷值:以子癇前期孕婦發生不良預后為判定標準,對UACR水平進行ROC曲線評估,其ROC曲線下面積為0.85(見圖2), UACR的最佳診斷界值為584.8 mg/g,約登指數為0.61。

圖2 UACR對子癇前期組不良預后發生預測的ROC曲線

討論

子癇前期是妊娠期特有疾病,是導致孕產婦及圍產兒發病甚至死亡等不良預后的主要原因之一,因此,子癇前期的預防,及時有效地評估病情并進行干預意義重大。

由于全身小血管痙攣和血管內皮損傷,使腎臟成為子癇前期孕婦受影響的重要臟器之一[5-6]。子癇前期時,腎血流量下降,腎臟灌注減少,腎臟入球小動脈阻力增大,腎小球濾過功能降低[7-8],腎臟功能指標發生改變并出現了尿蛋白。

血清肌酐、尿素、尿酸和血清胱抑素C均是臨床上評估腎功能的經典指標。其中血清肌酐和尿素易受年齡、飲食等多種因素的影響,并不是反映腎功能的敏感指標。關于尿酸可以預測子癇前期的這一觀點仍存在爭議[9],但已有研究證實尿酸水平與子癇前期的嚴重程度之間呈正相關[10],不過尚沒有確鑿證據能夠表明尿酸能夠預測子癇前期母兒不良預后[11]。當腎小球出現輕微損傷時,血清胱抑素C即可發生改變,可于血清肌酐改變之前就出現明顯的升高,在妊娠晚期作為預測子癇前期的生物學標志物時其敏感性為85%,特異性為84%[12]。在本研究中,除子癇前期孕婦出現羊水過少、死產及新生兒死亡外,發生其他不良預后時腎功能相關指標均明顯升高。

除了腎功能指標的改變外,尿蛋白也與子癇前期的發生發展相輔相成。從各國及中國不同時期發布的《妊娠期高血壓疾病診治指南》[3,13-14]中,尿蛋白存在的臨床意義有所改變,尿蛋白與子癇前期母兒預后相關性的問題仍存在爭議性。本研究發現,在子癇前期孕婦中,當母兒發生不良預后時,UACR與24 h尿蛋白定量相比更容易出現差異性升高。UACR通過尿微量白蛋白與尿肌酐進行對比,測定結果更為穩定,可避免濃度和時間對結果的影響,能夠反映腎臟一天內的累積排泄量,是檢測尿蛋白排泄情況的有效檢測指標[15]。UACR與24 h尿蛋白定量相比操作更加便捷,與隨機尿常規相比能夠避免因標本留取不當帶來的假陽性結果,因此,UACR對于疾病的監測及早期干預更有積極的臨床指導意義。

與本研究結果相一致,已有研究顯示子癇前期孕婦UACR水平高于正常孕婦[16-18],且在正常妊娠及子癇前期孕婦中隨機UACR與24 h尿蛋白定量結果之間有良好的相關性[19-20]。此外, UACR還被認為可以作為子癇前期前瞻性的預測方法,Gupta等[17]發現在妊娠17～20周,當UACR>9.8 mg/g時預測子癇前期發生的敏感性為67%,特異性為76%;Mishra 等[21]的研究發現在妊娠20～28周,當UACR≥35.5 mg/mmol時可以在出現臨床癥狀前預測子癇前期的發生,其敏感性和特異性分別為87.5%和96.3%。同時,對于UACR作為子癇前期診斷標準的最佳診斷界值尚有諸多探討[22-24]。因此,UACR同24 h尿蛋白定量相比,可作為子癇前期病情的評估的參考指標。

本研究發現,當子癇前期孕婦發生不良預后時,UACR水平明顯升高,同時UACR與不良預后的發生之間存在正相關性,提示UACR與孕婦、圍產兒不良預后的發生密切相關,Geneen等[16]發表的系統綜述同樣支持這一結論; Sachan等[19]發現UACR水平顯著升高時,低出生體重兒、胎死宮內、低Apgar評分、新生兒送重癥監護的發生率明顯升高;劉華等的研究[18]中將子癇前期孕婦按UACR中位數(74.12 mg/mmol)分組后發現,高UACR組胎盤早剝 、早產或引產、胎兒宮內生長受限發生率明顯升高,同時新生兒送重癥監護新生兒窒息及低Apgar評分的發生率也明顯升高。本研究更為全面的對孕婦及圍產兒的不良預后情況進行了整理,將584.8 mg/g作為評估子癇前期不良預后發生的最佳UACR診斷界值,在國內外尚無報道。在臨床工作中,的確會發現部分子癇前期孕婦尿蛋白出現的時間較晚或24 h尿蛋白定量的結果與病情程度不相符,UACR作為更為敏感和便捷的指標其閾值的確定對于子癇前期孕婦孕期的管理,病情發展的動態監測,防范母兒不良預后的發生有積極指導意義。

本研究首次確定了UACR作為子癇前期不良預后的診斷界值,但作為回顧性研究也存在不足,未來仍需要進行多中心大樣本的隨機對照研究進行驗證。

綜上所述,子癇前期孕婦UACR水平升高且與24 h尿蛋白定量顯著相關,可作為母兒發生不良預后情況的有效參考指標,對子癇前期病情的評估具有積極的臨床價值。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突