當“愛嗑瓜子”成為疾病線索

陳秀超

“95% 的高氨血癥是肝硬化造成的，他這么年輕，沒有肝病史，更沒有肝硬化的情況，怎么會出現高氨血癥？”

2023 年11 月，上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院消化內科主任醫師陳立接診了一個讓他感到困惑的患者。

23 歲的劉寧（化名）不明原因地出現惡心嘔吐、神志不清、反應遲鈍癥狀，被家人就近送往醫院治療。接診醫生考慮他是高氨血癥，予以降血氨等對癥治療。之后，劉寧逐漸蘇醒，神志恢復，但醫院卻無法判斷他的高氨血癥因何而起。為進一步明確病因，劉寧輾轉來到了陳立的診室。

間隔5年發病

第一次見到劉寧，陳立的印象是，這個小伙子個子高高的，身體很壯實，和正常人沒什么兩樣。因為已經在外院接受了降血氨的治療，劉寧的神志比較清楚，能夠與人正常交流。

通過詢問病史，陳立了解到劉寧在5 年前也發作過一次，癥狀與這次發病的情況非常相似，都是起病急，突然間出現反應遲鈍、神志不清。在劉寧當時就診的醫院里，醫生懷疑他有腦炎之類的疾病，為他進行了多項檢查，包括顱腦檢查、腰椎穿刺、脊髓液檢查等，卻沒有發現任何問題。

因為是第一次發作，病程短，且沒有查出問題，劉寧和家人就沒再繼續深究背后的原因。直到5 年后再次發作，劉寧和家人才警惕起來：為何又會出現這種情況？病根到底是啥？

劉寧住院后，陳立所在的消化內科給出了初步診療方案：首先是積極對癥治療，繼續開展降低血氨、保肝治療，密切關注神志狀態及指標變化，同時深度剖析病因。

“愛嗑瓜子”的背后

“ 高氨血癥一般和肝病關系較大， 但患者年紀輕輕的， 沒有慢性肝病、肝硬化的基礎疾病， 那很可能就是代謝出了問題。”面對劉寧和家人渴盼的眼神，陳立想從另一個方向尋求突破。

為了驗證這個猜想，陳立詳細地詢問劉寧兩次疾病發作前后的共同點。除了起病急、病程短、平時和正常人無異，劉寧還提到自己兩次發病前，家人都給他補充了營養，吃飯也比平時多一些。

這引起了陳立的注意。“我覺得患者的發病肯定跟吃有關系，所以我接下去又問了他一個問題：平常喜歡吃什么東西？”

聽到這個問題，劉寧的母親條件反射般地說：“這孩子很奇怪，從小就喜歡吃零食，瓜子、花生不斷。他喜歡吃這些雜七雜八的東西，就是不愛吃飯，愁死人了！”看似尋常的一句回話，引起了陳立的重視。

“這下我心里有底了，患者肯定是氨代謝出了問題，出現類似異食癖的表現。”陳立介紹說，異食癖就是人身體里缺乏某種東西，需要主動補償，所以患者會出現一些飲食上的偏好，比如愛吃瓜子、花生等。消化內科也經常遇到一些缺鐵性貧血患者，其中有些人也有異食癖，比如有人喜歡吃冰塊、有人喜歡吃毛發等。

這是一種罕見病

考慮到劉寧可能存在某種特別的代謝障礙，導致血氨升高，引發代謝性腦病，消化內科醫生給劉寧做了血和尿的串聯質譜篩查。這是一種用于篩查遺傳代謝病的檢測方法，主要用于檢測血液中的氨基酸、酰基肉堿和尿液中的有機酸含量。通過對這些物質的檢測，篩查一些遺傳代謝病。

經過幾天的等待，檢查結果出來了，提示瓜氨酸水平升高，尿嘧啶水平升高。這印證了陳立之前的猜測：瓜子、花生含有天冬氨酸，劉寧食用后可以糾正體內天冬氨酸缺乏的狀態。

結合患者的臨床病史、高氨血癥、高瓜氨酸血癥等特征，陳立高度懷疑劉寧患有希特林蛋白缺乏癥。這是一種罕見病，患者線粒體內膜的一種名為希特林蛋白的轉運蛋白缺乏，導致發病。以劉寧目前的情況，他應該屬于成年瓜氨酸血癥Ⅱ型（CTLN2 型）。

基因檢測證實猜想

希特林蛋白是一種轉運蛋白，負責將線粒體外的谷氨酸轉運到線粒體內，同時把線粒體內的天冬氨酸逆向轉出，參與尿素、蛋白和核酸的合成，以及氨基酸、糖和脂的代謝。希特林蛋白缺乏時，線粒體內轉出的天冬氨酸減少，尿素循環受阻，瓜氨酸蓄積，即發生瓜氨酸血癥。

正常人體內，瓜氨酸與天冬氨酸結合，可形成精氨基琥珀酸。如果天冬氨酸缺乏，精氨基琥珀酸不能正常地合成，瓜氨酸就容易蓄積，導致血氨積累。大量的氨在血液中積累的時候，可能會通過血液循環進入大腦，導致患者神經系統紊亂，出現神志不清、反應遲鈍等癥狀。

確診希特林蛋白缺乏癥，最關鍵的手段是基因檢測。劉寧的血液樣本送檢一個多月后，全外顯子基因檢測結果提示SLC25A13 基因突變，進一步證實了希特林蛋白缺乏癥的診斷。

希特林蛋白缺乏癥患者喜食豆類及花生等富含天冬氨酸和精氨酸的食物，這可能與攝入此類食物可刺激尿素合成、降低血氨、改善癥狀有關。劉寧兩次發病前都吃了大量食物，包含很多碳水化合物，而希特林蛋白缺乏癥患者需要維持低碳水化合物飲食。

飲食療法幫上大忙

基于疾病的發病機制，陳立在藥物治療的基礎上，給了劉寧一個精細的飲食方案：維持低碳水化合物、高蛋白、高脂肪飲食以及補充中鏈脂肪飲食。

“希特林蛋白缺乏癥本質上是一種遺傳代謝病，患者通過基因療法才有可能治愈。但是，基因治療目前仍處于研究階段，實現臨床應用還有很長一段路要走。”陳立介紹說，通過飲食管理可以很好地避免疾病發作，只要不發作，患者就可以跟正常人一樣生活和工作。

希特林蛋白缺乏癥患者的飲食中， 蛋白質占15% ～ 25%， 脂肪占40% ～ 50%， 碳水化合物占30% ～ 40% ；患者要盡量攝取多種來源的脂肪，避免依賴動物脂肪，積極攝取更健康的脂肪。中鏈脂肪與普通脂肪的不同之處在于，它能直接向肝臟提供能量。一次性攝入大量碳水化合物和長時間過量攝入碳水化合物，可導致成年Ⅱ型瓜氨酸血癥（CTLN2）發病。通過一段時間的飲食管理，劉寧再次到醫院檢查時，血氨值已經恢復正常。他過上了正常人的生活。

陳立提到， 由于希特林蛋白缺乏癥被發現的時間不長，很多人甚至連醫生都不了解這種疾病，加上患者發病時的癥狀易與精神疾病混淆，導致臨床誤診率較高。他提醒大家，對于體重正常甚至消瘦的脂肪肝患者， 又有某種異食癖的話，應注意判斷其患有希特林蛋白缺乏癥的可能性。

出鏡專家 陳立

陳立，上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院消化內科主任醫師，醫學博士，碩士生導師。中華醫學會肝病學分會青年委員，法國國家健康與醫學研究院訪問學者。長期從事慢性肝病的臨床和研究工作，對疑難肝膽疾病診治有豐富的臨床經驗，尤其擅長不明原因肝功能異常或黃疸的診治。

了解一下希特林蛋白缺乏癥

希特林蛋白缺乏癥是一種罕見的常染色體隱性遺傳病，最初見于日本，近年來在中國、韓國、越南、以色列、捷克、美國和英國等地被發現，并呈現種族差異，提示疾病可能在全球范圍內廣泛存在，不同地區的發病率不同。

希特林蛋白缺乏癥主要表現為氨代謝障礙。SLC25A13 基因編碼的蛋白質被稱為希特林蛋白。目前的研究表明，希特林蛋白的功能主要是作為線粒體中天冬氨酸、谷氨酸的載體。SLC25A13 基因異常可導致所編碼的希特林蛋白缺乏，導致新生兒出現肝內膽汁淤積癥（NICCD）或成年人出現Ⅱ型瓜氨酸血癥（CTLN2）。新生兒發病主要表現為黃疸、低體重、發育遲緩等，成年人發病則表現為反復發作的精神和行為異常。

目前希特林蛋白缺乏癥無法治愈，患者調整飲食結構，可以過上正常人的生活。如果不能早發現、早治療，病情發展迅速，預后效果差。該病的患者還存在脂代謝異常情況，包括脂肪合成過多、脂肪酸氧化障礙等，可導致脂肪肝，并發肝臟腫瘤，其中大部分為肝細胞癌，不容忽視。