基于膽汁酸代謝探討動脈粥樣硬化的發病機制

白一鋒　靳春榮　賈鴛鴦　張慧

摘要 綜述膽汁酸在動脈粥樣硬化發生發展過程中的作用機制，為預防動脈粥樣硬化提供新思路。動脈粥樣硬化是一種退行性病變，是冠心病和腦血管疾病等重要血管疾病的基礎，膽汁酸參與動脈粥樣硬化發生發展的多種過程，與動脈粥樣硬化危險因素相關，已知的有參與脂代謝、糖代謝、能量代謝、血管內皮損傷、全身炎癥反應、血壓調節等過程，膽汁酸還可以通過尼醇X受體（FXR）、G蛋白偶聯受體5（TGR5）等受體發揮各種作用，明確膽汁酸代謝在動脈粥樣硬化發生發展中作用的生理機制，可以通過調節膽汁酸代謝延緩或逆轉動脈粥樣硬化。

關鍵詞 動脈粥樣硬化；膽汁酸；尼醇X受體；G蛋白偶聯受體5受體；綜述

doi：10.12102/j.issn.1672－1349.2024.01.019

動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是一種脂質和壞死組織在動脈中聚集成斑塊的退行性病變，是冠狀動脈和腦血管疾病等重要血管疾病發展的基礎。目前，AS明確的主要危險因素包括年齡、性別、血脂異常、高血壓、糖耐量異常、肥胖、家族史等，關于AS的發病機制如脂代謝異常、慢性炎癥、免疫紊亂、氧化應激、內皮損傷等假說也不斷被提出。近年來，有研究關注腸道菌群在AS中的潛在作用，隨著這些研究的深入，作為腸道菌群與宿主代謝產生的重要信號因子，膽汁酸成為目前各學科關注的熱點。深入研究膽汁酸代謝在AS發生發展中的作用對相關疾病的防治、藥物靶點研發具有一定的理論意義和臨床價值。

1 膽汁酸代謝

膽汁酸首先在肝臟中由膽固醇產生，這個過程通常由兩種途徑完成，即由膽固醇7a－羥化酶（cholesterol 7a－hydroxylase，Cyp7a）催化引發的經典途徑（約占膽汁酸合成的75%）和由27－羥化酶（Stcr01．27－hydroxylase，Cyp27aJ）啟動的替代途徑。產生的初級膽汁酸在人體肝臟中主要與甘氨酸結合，以減少毒性并增加在膽汁中的溶解度，這些儲存在膽囊中的膽汁酸直到受到進食信號觸發隨膽汁釋放到十二指腸中［1］。初級膽汁酸在小腸中通過腸道菌群作用轉化為次級膽汁酸［2］，之后95%的次級膽汁酸通過頂端鈉依賴性膽汁酸轉運蛋白（apical sodium－dependent bile acid transporter，ASBT）在回腸末端重吸收，通過門靜脈回到肝臟，這個過程稱為腸肝循環，每天在人體內發生6次［1］。

2 膽汁酸影響脂質代謝

高脂血癥是AS已知的重要危險因素。膽汁酸在機體消化吸收攝入的脂質及維持脂質代謝平衡中發揮重要作用。

2.1 膽汁酸促進脂質消化吸收

在人體內，膽汁酸在腸道中使脂質乳化形成脂肪微粒，并且使不溶于水的脂類分散成水包油的膠體顆粒，提高了脂類物質在水中的溶解度，這為脂質顆粒與脂肪酶提供了更多的作用空間，有利于脂類物質的消化以及吸收。

2.2 膽汁酸的合成和排泄是體內膽固醇分解代謝的主要途徑

目前已有部分基于動物實驗的橫斷面研究證實膽汁酸排泄與AS相關，這些實驗動物被喂食高膽固醇食物，通過排泄大量膽汁酸應對高膽固醇攝入，因此，未發展為高膽固醇血癥或AS［3］。還有一項長達20年的關于人糞便中膽汁酸排泄的前瞻性研究發現，糞便膽汁酸排泄量較低的個體死亡率明顯更高，證明膽汁酸排泄減少是冠狀動脈疾病的獨立危險因素［4］。

人體每天產生約800 mg膽固醇，其中約50%用于膽汁酸合成。膽汁酸排泄主要依靠糞便排泄，在腸道中，一部分膽汁酸可以經細菌處理，變成更疏水的膽汁酸，更易隨糞便排泄。還有一部分膽汁酸可以與具有膽鹽水解酶（BSH）活性的細菌結合，減少通過ASBT從小腸的主動再攝取。通過這些方式處理后的膽汁酸可以在腸肝循環中丟失，隨糞便排泄，而這些丟失的膽汁酸需要在肝臟中重新從膽固醇開始合成，使循環中的膽固醇減少［5］。

2.3 膽汁酸作為信號分子通過與核受體尼醇X受體（FXR）結合參與脂質代謝

核受體FXR缺陷小鼠會出現高血糖和高膽固醇血癥，但FXR缺陷小鼠喂食高脂飲食后改善了血脂狀況，并減輕了飲食引起的肥胖和AS的發展。也有研究顯示，FXR激動劑、牛磺膽酸可以降低小鼠餐后血脂，并且FXR激動劑還降低了腸道三酰甘油含量，同時?；悄懰嵩贔XR敲除小鼠中不能發揮降脂作用［6］。這些研究都證明FXR參與脂質代謝。為了探究FXR如何參與脂質代謝，近年來進行了很多研究，提出了多種途徑。

有研究顯示，FXR激活后通過誘導脂蛋白代謝來減少肝臟脂蛋白合成，同時抑制三酰甘油合成基因的表達，以降低血漿三酰甘油和膽固醇水平［7］。

FXR在腸細胞中誘導腸細胞產生小鼠成纖維細胞生長因子15（FGF15）或人FGF19，然后FGF15/19激活肝細胞膜上的FGF受體4（FGFR4），通過激活細胞外信號調節激酶1/2（ERK1/2）－絲裂原活化蛋白（MAP）激酶抑制肝臟中CYP7A1基因的表達［1］。并且在肝臟中，膽汁酸激活的FXR誘導小異二聚體伴侶（SHP）的表達，與肝臟受體同系物1（LRH－1）結合，抑制CYP7A1基因的表達［8］。CYP7A是膽汁酸合成的限速酶，決定膽汁酸的產量，因此，激活FXR通過上述兩種途徑抑制CYP7A1基因表達可以抑制膽汁酸合成，減少膽固醇排泄。

FXR還能誘導膽鹽輸出泵（bile salt export pump，BSEP）以促進膽汁酸排出，并抑制?；悄懼c協同轉運蛋白以抑制膽汁酸在肝內的重吸收，進而使膽汁酸排泄增加，增加膽固醇排泄［9］。但不同的膽汁酸因疏水性的差異表現出對FXR的親和力不同，可以作為FXR激動劑或拮抗劑。其中初級膽汁酸膽酸（CA）、鵝去氧膽酸（CDCA）以及次級膽汁酸石膽酸（LCA）、脫氧膽酸（DCA）都是FXR激動劑，但具有不同的親和力（CDCA＞DCA＞LCA＞CA），可以通過不同程度地激活FXR來減少膽汁酸的生成，促進膽汁酸排泄。人體內CDCA轉化的熊去氧膽酸（UDCA），嚙齒動物體內?；撬峤Y合的鼠膽汁酸?；牵拢竽懰幔═βMCA），是FXR拮抗劑，這些膽汁酸可以通過拮抗FXR來增加膽汁酸生成，減少膽汁酸排泄［10］。膽汁酸通過激活或拮抗FXR調節體內膽汁酸和膽固醇的穩態。

2.4 膽汁酸作為信號分子通過與G蛋白偶聯受體5（TGR5）結合參與脂質代謝

有研究顯示，膽汁酸反應性TGR5激活劑可以降低小鼠餐后血脂［6］，并且TGR5激活劑改善了高脂喂養倉鼠的三酰甘油清除率［11］。關于這種作用的產生已有部分研究提供了可能的途徑。首先，TGR5在膽囊、胎盤、肺、脾、腸、肝、棕色和白色脂肪組織、骨骼肌和骨髓中高表達，可以被低水平的膽汁酸激活，并且疏水性膽汁酸（如LCA、DCA）是TGR5最有效的激活劑，?；撬峤Y合進一步提高了TGR5的效力。TGR5提高三酰甘油清除率可能與增加能量消耗有關。同時胃腸道TGR5激活抑制肌間神經叢［12］，減慢胃腸道運動，增加食物在胃腸道中停留時間，增加脂質吸收，同時胃排空減慢可能減少脂質攝入。膽汁酸還能通過激活TGR5抑制巨噬細胞中的核因子－κB（NF－κB），以減少巨噬細胞中氧化低密度脂蛋白的攝取，這會減少巨噬細胞中泡沫細胞形成［13］。這提示不同組織中TGR5的激活共同參與脂質代謝。

3 膽汁酸影響血管內皮細胞功能

血管內皮功能障礙是AS發生的重要環節，目前有研究證明膽汁酸可以影響血管內皮功能。膽汁酸可以作為信號分子通過與TGR5結合影響血管內皮細胞功能。

Kida等［14］研究了膽汁酸與血管內皮功能的機制，在牛主動脈內皮細胞（BAEC）中，用對TGR5具有高親和力的牛磺石膽酸（TLCA）處理后，發現一氧化氮（NO）的產生明顯增加，同時這種效應可以被小干擾RNA介導的TGR5耗竭消除。并且在人臍靜脈內皮細胞中也觀察到TLCA誘導NO產生，這是因為TLCA增加了人臍靜脈內皮細胞中的內皮型一氧化氮合酶ser1177磷酸化，這種反應伴隨著蛋白激酶B（AKT）ser473磷酸化和細胞內Ca2＋的增加。而且這些信號的抑制明顯降低了TLCA誘導的NO產生。還發現在人臍靜脈內皮細胞中，TLCA明顯降低了腫瘤壞死因子－α（TNF－α）誘導的單核細胞黏附、血管細胞黏附分子－1的表達和NF－κB的激活。TLCA還在體內抑制脂多糖誘導的單核細胞黏附到腸系膜小靜脈，但是TLCA的這些抑制作用會被一氧化氮合酶的抑制作用消除。說明TGR5激動通過血管內皮細胞中AKT激活和細胞內Ca2＋增加誘導NO產生，從而抑制單核細胞對炎癥刺激的黏附反應，影響血管內皮細胞功能。Kida等［15］的另一項研究還證明TLCA激活TGR5通過激活蛋白激酶A（PKA）和Rac1提高血管內皮屏障功能。Montagnana等［16］研究發現，膽汁酸在兒童和青少年血管損傷的發展過程中發揮作用，但相關發病機制還需進一步研究。

4 膽汁酸影響血壓

高血壓是已知的AS發生發展過程中的重要危險因素，目前研究認為膽汁酸參與血壓調節。有臨床研究表明，血清總膽汁酸（total bile acid，TBA）水平與動脈血壓升高相關，原發性高血壓病人血清TBA水平較正常人群升高，并且高血壓分級越高，血清TBA水平越高［17］。膽汁酸本身是一種內源性血管擴張劑，可以通過多種途徑調節NO的產生和抑制內皮素1的釋放［18］。但Shi等［19］研究顯示，給腦卒中易感型自發性高血壓大鼠（SHRSP）補充膽汁酸后可明顯降低SHRSP的血壓，并且補充TGR5激動劑也可以降低血壓，因此，認為中斷膽汁酸信號可以導致高血壓。

膽汁酸是11β－羥基膽固醇脫氫酶（11β－hydroxysteroid dehydrogenase，11β－HSD）的內源性抑制劑，11β－HSD在體內可以快速滅活皮質醇，避免過多的皮質穿與醛固酮競爭鹽皮質激素。體內膽汁酸水平升高，11β－HSD的活性被抑制，大量皮質醇與醛固酮競爭鹽皮質激素受體，產生假性醛固酮增多效應，使血壓升高［20］。

回腸重吸收的膽汁酸有一部分會進入外周循環，每天約有100 μmol膽汁酸經腎小球過濾，再在近端小管中重吸收，人體在生理狀態下，每天有1～2 μmol膽汁酸通過腎臟從尿液中排出。腎臟中的膽汁酸會對腎小管造成損傷，并且有研究發現過量的膽汁酸會通過減少水通道蛋白2（AQP－2）的表達使尿濃縮能力受損，表現為尿量增加和尿液滲透壓降低，最終影響體液平衡和血壓［21］。有研究表明膽汁酸的這種功能與FXR、TGR5表達密切相關，但潛在的分子機制仍需進一步研究［22－23］。

Bennett等［24］研究表明，依賴膽汁酸激活的FXR誘導黃素單加氧酶3（FMO3）的表達。FMO3是合成三甲胺－N－氧化物（TMAO）所必需的一種酶。TMAO可以增加血管緊張素Ⅱ（Ang Ⅱ）誘導的血管收縮，促進Ang Ⅱ誘導的高血壓，這與蛋白激酶R樣內質網激酶（PKRK）/活性氧（ROS）/鈣離子/鈣調蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ（CaMKⅡ）/磷酸酰肌醇特異性磷脂酶Cβ3（PLCβ3）軸有關［25］。即膽汁酸激活FXR通過誘導FMO3表達增加TMAO從而增加AngⅡ作用，發揮升高血壓的作用。

5 膽汁酸影響糖代謝

糖代謝異常包括胰島素抵抗及糖尿病是AS發生發展過程中的重要危險因素，膽汁酸可以通過與FXR和TGR5結合參與糖代謝過程來影響AS。

5.1 膽汁酸通過調節FXR表達調節糖代謝

早期有研究發現FXR基因缺陷小鼠表現出胰島素抵抗，并且FXR激動劑可以改善野生型或糖尿病/胰島素抵抗小鼠的胰島素敏感性并降低血糖，提示FXR在改善糖代謝中發揮重要作用［26］。其主要作用機制：1）由于回腸中FXR激活分泌的FGF15/19通過抑制環磷酸腺苷（cAMP）調節元件結合蛋白（CREB）和下調過氧化物酶體增殖物激活受體γ 共激活因子1α（PGC1α）來抑制肝臟糖異生并減少進食產生的［27－28］。2）激活腸內分泌L細胞中的FXR促進胰高血糖素樣肽1（GLP－1）分泌，GLP－1增強葡萄糖誘導的胰島素分泌并增加骨骼肌、脂肪組織和肝臟中的胰島素敏感性［29－30］。3）胰腺中FXR激活可以調節胰島B細胞的胰島素合成和葡萄糖誘導的分泌。4）腸道FXR介導的血清神經酰胺生成影響肝磷酸烯醇丙酮酸羧激酶（PEPCK）活性和肝糖異生，調節葡萄糖－6－磷酸酶（G6P）表達［31］。5）FXR表達抑制肝糖酵解［32］。6）增加腸上皮細胞葡萄糖磷酸化水平，延緩腸道葡萄糖吸收。

5.2 膽汁酸通過激活TGR5表達調節糖代謝

研究表明，高脂喂養的小鼠中激活TGR5可以降低血糖，增強葡萄糖耐量并增加胰島素敏感性［33］。其作用機制：1）胰腺中TGR5激活可以調節胰島B細胞的胰島素合成和葡萄糖誘導的分泌；2）TGR5可以增加GLP－1分泌；3）巨噬細胞中TGR5激活可以激活AKT－哺乳動物雷帕霉素靶蛋白復合物1（mTORC1），誘導顯性負性重組人CCAAT增強子結合蛋白（C/EBPb）亞型LIP的差異翻譯，這反過來又減少了趨化因子表達和巨噬細胞遷移，減輕胰島素抵抗風險［34］；4）骨骼肌中激活TGR5可增加糖酵解，增加葡萄糖利用，有助于改善由衰老引起的葡萄糖代謝功能障礙［35］。

6 膽汁酸減少全身炎癥反應

炎癥反應會促進AS的進展，目前有研究認為膽汁酸與全身炎癥反應有關。最早在20世紀30年代，Hench發現當病人出現黃疸時風濕癥狀會減輕，并認為這種抗炎作用與血清膽汁酸濃度升高有關。之后越來越多的研究證明膽汁酸具有抗炎功能，并不斷探索膽汁酸抗炎功能產生的生理機制。

首先，人類和嚙齒動物腸道內一定濃度的游離膽汁酸可以破壞某些對膽汁酸敏感的細菌（如放線菌、厚壁菌和擬桿菌）細胞膜完整性，使細菌數量減少，發揮膽汁酸的直接抗菌作用［36］。其次，還有研究發現，膽汁酸可以通過激活FXR受體增加抑菌肽的表達來調節腸道菌群，目前抑菌肽已被證明可以通過抑制大腸桿菌的生長與繁殖來降低原發性膽汁性膽管炎加重的風險［37］。膽汁酸可以作為信號分子通過激活TGR5減輕炎癥反應，TGR5可以通過影響cAMP信號轉導介導的NF－κB激活來抑制促炎細胞因子的產生。Yoneno等［38］研究也得出了相同的結論，激活免疫細胞中TGR5使cAMP產生增加、IκBα磷酸化減少、p65和NF－κB轉錄激活的核轉位受損，從而抑制細胞因子的表達和分泌產生。有研究證明，激活TGR5可以在骨髓來源的巨噬細胞中激活mTORC1以減輕炎癥［34］。有研究表明，TGR5可以通過JNK依賴性途徑介導膽汁酸誘導的小鼠Kupffer細胞促炎細胞因子的產生，如白細胞介素1β（IL－1β）和腫瘤壞死因子－α（TNF－α）［39］。還有特殊的膽汁酸（如UDCA）具有抗炎癥作用，其分子特性可以包裹在脂多糖外圍形成微粒中和脂多糖的促炎癥作用。但膽汁酸本質上還是一種細胞毒性分子，膽汁淤積使細胞毒性膽汁酸在肝內蓄積，導致循環中炎癥細胞因子增加和肝損傷［40］。這個過程可能是通過線粒體和內質網的氧化應激、激活Fas受體、腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配體－2（TRAIL－2）受體及溶脂膜作用破壞細胞膜、誘導免疫應答產生免疫損傷［41］。

7 膽汁酸影響能量代謝

肥胖也是AS的重要危險因素，糖代謝、脂代謝異常會導致肥胖，但膽汁酸介導的其他生理過程導致的能量代謝異常也是肥胖的重要原因。

膽汁酸可以通過激活FXR受體影響能量代謝。有研究發現，人類回腸活檢中的FXR受體與體質指數呈正相關，并且高親和力的FXR拮抗劑可以預防或逆轉小鼠的高脂肪飲食誘導和遺傳性肥胖、胰島素抵抗和肝脂肪變性［42］。這是因為膽汁酸激活FXR增加FGF15/19和GLP－1生成，促進脂肪組織褐變，提高了能量代謝，減輕了肥胖風險［29，43］。

膽汁酸可以通過TGR5受體影響能量代謝。早期有研究發現高脂飲食的TGR5基因缺陷小鼠比對照小鼠更肥胖，并且應用TGR5激動劑的小鼠肥胖水平降低。這可能是TGR5通過增加cAMP激活2型碘甲腺原氨酸脫碘酶（DIO2），促進細胞內甲狀腺激素活性而增加棕色脂肪組織的產熱作用［44］。有研究發現，飲食誘導的肥胖小鼠下丘腦膽汁酸含量降低，在這些動物中樞給予膽汁酸或TGR5激動劑可通過激動交感神經系統而降低體質量和脂肪量［45］。還有研究發現，在小鼠中，激活的TGR5促進線粒體裂變和白色脂肪組織的重塑，并通過脂肪分解激發游離脂肪酸釋放，從而誘導脂肪細胞中的β－氧化和產熱活性［46］。在骨骼肌中，激活的TGR5誘導肌肉肥大并通過激活糖酵解通量進一步增加葡萄糖利用，有助于改善因飲食誘導的肥胖［35］。在腸道中，FXR拮抗劑可以抑制腸道FXR－神經酰胺軸增加米色脂肪褐變從而增加體重，也證明腸道中FXR激活會通過FXR－神經酰胺軸增加體重［47］。但是膽汁酸對TGR5的刺激會減緩胃排空和小腸運動，有助于營養吸收，可能會增加體重［48］。

8 膽汁酸與AS

目前研究顯示，膽汁酸代謝與AS有關，已知的機制有脂代謝異常、糖代謝異常、炎癥反應、高血壓、能量代謝異常、內皮功能障礙等。

8.1 膽汁酸減輕AS風險

膽汁酸本身可以乳化膳食脂質，增加脂質吸收，破壞細菌細胞膜完整性發揮抗菌作用，還可以擴張血管、降低血壓。一些特殊的膽汁酸（如UDCA）可以包裹脂多糖減少促炎作用。膽汁酸還可以作為信號分子激活FXR來降低膽固醇水平、增加抑菌肽的表達、影響cAMP、NF－κB、p65和IκBα發揮抗炎作用以及增加脂肪組織褐變增加能量代謝。膽汁酸還可以作為信號分子激活TGR5減少巨噬細胞中泡沫細胞的生成、提高血管內皮屏障、增加GLP－1分泌提高胰島素敏感性，在巨噬細胞激活mTORC1減輕胰島素抵抗和炎癥，在骨骼肌中增加葡萄糖利用，減輕糖尿病風險，增加DIO2促進甲狀腺激素活性和激活交感神經增加能量消耗，減輕肥胖。

8.2 膽汁酸促進AS

膽汁酸反饋調節增加膽汁酸排泄以降低血膽固醇水平，通過抑制11β－HSD使血壓升高，還可以促進胃腸運動增加營養吸收。膽汁酸淤積時可發揮細胞毒性作用促進炎癥反應。膽汁酸還可以作為信號分子激活FXR增加AQP－2、FMO3表達升高血壓，抑制肝Pepck和G6P表達和糖異生，并增加GLP－1使血糖升高、胰島素敏感性提高。膽汁酸作為信號分子激活TGR5通過JNK依賴性途徑促進炎性因子產生。

需要注意的是，因為膽汁酸的不同特性，膽汁酸不僅可激動FXR和TGR5，還有部分膽汁酸發揮拮抗FXR和TGR5的作用，最終發揮相反的生理作用，不同膽汁酸的比例依靠腸道菌群調節。

膽汁酸通過影響這些途徑來影響AS，同時這些途徑之間也會互相影響，如肥胖會導致慢性炎癥，胰島素抵抗與肥胖相互影響，慢性炎癥也會導致胰島素抵抗，慢性炎癥還與焦慮抑郁有關，這些生理反應相互影響使AS風險。

9 小 結

基于上述研究結果，目前的研究認為可以通過調整飲食結構、調節腸道菌群、改善生活方式、治療原發疾病等方式調節膽汁酸組成，如增加中鏈三酰甘油（MCTs）作為膳食補充劑、改善睡眠節律和質量、飲茶等可以通過調節膽汁酸組成減輕AS風險。還有部分研究針對抑制膽汁酸再吸收，如SC－435、Bass可以通過降脂減輕AS風險。還有針對膽汁酸受體的研究，如選擇性腸道FXR抑制劑甘氨酸－鼠膽酸（Gly－MCA）以及抗生素等。

關于膽汁酸代謝與AS的生理機制仍需進一步研究，而且部分研究結論是基于小鼠等嚙齒動物實驗得出的，但人類與嚙齒動物的膽汁酸組成并不完全相同，因此還需要更多以人體為樣本的研究，調節膽汁酸來降低AS風險，減輕或逆轉AS仍需要進一步的研究。

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（收稿日期：2023－01－06）

（本文編輯郭懷?。?/p>

基金項目 山西省重點研發計劃項目（No.201903D321181）

通訊作者 靳春榮，E－mail：jinchunrong525@sina.com

引用信息 白一鋒，靳春榮，賈鴛鴦，等.基于膽汁酸代謝探討動脈粥樣硬化的發病機制［J］.中西醫結合心腦血管病雜志，2024，22（1）：103－108.