高齡急性缺血性腦卒中靜脈溶栓后出血性轉化列線圖預測模型的建立與評估

趙楊　胡巖芳　趙瑞杰　李喜朋

摘要 目的：構建高齡急性缺血性腦卒中（AIS）病人重組組織型纖溶酶原激活劑（rt－PA）靜脈溶栓治療后發生出血性轉化（HT）的列線圖預測模型，并對該預測模型進行評估。方法：回顧性分析邢臺市人民醫院2019年5月—2022年6月收治的165例行rt－PA靜脈溶栓治療的高齡AIS病人（年齡≥75歲），根據rt－PA靜脈溶栓治療后腦CT復查病人是否發生HT分為非HT組（129例）和HT組（36例）。通過單因素、多因素Logistic回歸分析高齡AIS病人rt－PA靜脈溶栓后發生HT的影響因素；構建高齡AIS病人rt－PA靜脈溶栓后發生HT的列線圖預測模型，分別采用H－L擬合度曲線、受試者工作特征（ROC）曲線評估其有效性、區分度。結果：HT組病人糖尿病史比例、心房顫動史比例、發病至溶栓時間、入院時美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）評分均明顯高于非HT組（P＜0.05）；糖尿病史、心房顫動史、發病至溶栓時間、入院時NIHSS評分均為高齡AIS病人rt－PA靜脈溶栓后發生HT的獨立危險因素（P＜0.05）；H－L擬合優度檢驗顯示，χ2＝7.977，P＝0.436，預測值與實際值大體一致；ROC曲線下面積為0.919［95%CI（0.863，0.976）］，其截斷值為0.24，敏感度為86.1%，特異度為86.8%，表明該列線圖區分度較好。結論：本研究構建的高齡AIS病人rt－PA靜脈溶栓后發生HT的列線圖預測模型有效性和區分度較好，有助于臨床評估高齡AIS病人rt－PA靜脈溶栓后是否發生HT，為進行個體化預防HT提供便利。

關鍵詞 急性缺血性腦卒中；高齡；重組組織型纖溶酶原激活劑；靜脈溶栓；出血性轉化；列線圖預測模型

doi：10.12102/j.issn.1672－1349.2024.01.034

急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS）是腦卒中常見類型，在高齡人群中多有發生，其致殘率、死亡率極高［1－2］。阿替普酶是一種重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue plasminogen activator，rt－PA），其常用于AIS病人靜脈溶栓（intravenous thrombolysis，IVT）治療，但在靜脈溶栓過程中，AIS病人可出現出血性轉化（hemorrhagic transformation，HT）并發癥，HT嚴重影響AIS病人預后［3－4］。研究發現，發病至溶栓時間、美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）評分是影響高齡AIS病人靜脈溶栓后發生HT的危險因素［5］。但臨床仍缺乏直觀、有效評估高齡AIS病人rt－PA靜脈溶栓后是否發生HT的預測模型。因此，本研究分析高齡AIS病人rt－PA靜脈溶栓后發生HT的影響因素，并構建列線圖預測模型，以便對高齡AIS病人rt－PA靜脈溶栓后是否會發生HT及時進行預測，實現個體化防治。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2019年5月—2022年6月邢臺市人民醫院診治的165例行rt－PA靜脈溶栓治療的高齡AIS病人（年齡≥75歲）的相關資料。診斷標準：依據《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》［6］中有關AIS的診斷標準。納入標準：1）符合AIS診斷標準，經腦CT確診；2）病人均于發病4.5 h內接受rt－PA靜脈溶栓治療。排除標準：1）合并嚴重肺、肝、心、腎功能不全者；2）合并免疫系統疾病、出血性疾病、腫瘤、嚴重感染者；3）近3個月內發生胃腸出血、嚴重頭顱外傷者或進行腦部手術者。

所有AIS病人在rt－PA靜脈溶栓后24 h內進行腦CT復查，并根據《中國急性腦梗死后出血轉化診治共識2019》［7］判定AIS病人是否發生HT，根據AIS病人是否發生HT分為HT組和非HT組。非HT組129例，男72例，女57例，年齡75～89（81.90±4.72）歲；HT組36例，男23例，女13例，年齡75～89（82.17±5.01）歲。

1.2 信息收集

運用統一數據收集表獲取AIS病人信息，包括性別、年齡、飲酒、吸煙、糖尿病史、心房顫動史、高脂血癥史、高血壓史、高尿酸血癥史、溶栓前舒張壓、溶栓前收縮壓、發病至溶栓時間、入院時NIHSS評分［8］等資料。

1.3 統計學處理

應用SPSS 25.0軟件進行統計分析。符合正態分布的定量資料以均數±標準差（x±s）表示，采用t檢驗；定性資料以例數或百分比（%）表示，采用χ2檢驗。采用多因素Logistic回歸分析高齡AIS病人rt－PA靜脈溶栓后發生HT的影響因素；用R3.6.3軟件/rms程序包構建高齡AIS病人rt－PA靜脈溶栓后發生HT的列線圖預測模型，并分別使用H－L擬合度曲線（Hosmer－Lemeshow擬合優度檢驗）、受試者工作特征（ROC）曲線評估此模型的預測有效性、區分度。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 高齡AIS病人rt－PA靜脈溶栓后發生HT的單因素分析

與非HT組相比，HT組病人糖尿病史比例、心房顫動史比例、發病至溶栓時間、入院時NIHSS評分均明顯升高（P＜0.05）；兩組男性占比、年齡、飲酒比例、高血壓史比例、吸煙比例、高尿酸血癥史比例、高脂血癥史比例、溶栓前舒張壓、溶栓前收縮壓比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。詳見表1。

2.2 高齡AIS病人rt－PA靜脈溶栓后發生HT的多因素Logistic回歸分析

以高齡AIS病人rt－PA靜脈溶栓后是否發生HT為因變量（否＝0，是＝1），以糖尿病史（無＝0，有＝1）、心房顫動史（無＝0，有＝1）、發病至溶栓時間（連續變量）、入院時NIHSS評分（連續變量）為自變量，行多因素Logistic回歸分析，結果顯示，糖尿病史、心房顫動史、發病至溶栓時間、入院時NIHSS評分均為高齡AIS病人rt－PA靜脈溶栓后發生HT的獨立危險因素（P＜0.05）。多因素Logistic回歸方程：Z＝1.567×有糖尿病史＋1.997×有心房顫動史＋0.018×發病至溶栓時間＋0.412×入院時NIHSS評分－11.419。詳見表2。

2.3 高齡AIS病人rt－PA靜脈溶栓后發生HT的列線圖預測模型的構建

利用R軟件構建高齡AIS病人rt－PA靜脈溶栓后發生HT的列線圖預測模型，各因素對高齡AIS病人rt－PA靜脈溶栓后發生HT的影響程度以分值表示，若高齡AIS病人有糖尿病史則為16分，有心房顫動史為20分，發病至溶栓時間為180 min則為22分，入院時NIHSS評分為16分則為42分。詳見圖1。

2.4 高齡AIS病人rt－PA靜脈溶栓后發生HT的列線圖預測模型的評估

繪制H－L擬合度曲線，評估列線圖預測模型預測高齡AIS病人rt－PA靜脈溶栓后發生HT的有效性，H－L擬合優度檢驗結果顯示，χ2＝7.977，P＝0.436，預測值與實際值大體一致，詳見圖2。繪制ROC曲線評估此模型的區分度，結果顯示，ROC曲線下面積為0.919［95%CI（0.863，0.976）］，其截斷值為0.24，敏感度為86.1%，特異度為86.8%，表明該列線圖區分度較好，詳見圖3。

3 討 論目前，發病3.0～4.5 h進行rt－PA靜脈溶栓是治療AIS的有效手段，其可重建缺血區循環，恢復血流灌注，改善神經功能缺損，但部分病人可發生HT，嚴重影響AIS病人預后［9］。研究發現，AIS多發于高齡人群，且高齡AIS病人血管彈性減弱，伴有多種基礎疾病，使HT發生風險增加［5］；且高齡AIS病人存在個體差異，不同高齡AIS病人rt－PA靜脈溶栓后發生HT的風險不同。因此，對高齡AIS病人rt－PA靜脈溶栓后是否發生HT進行個體化預測，精準預防病人rt－PA靜脈溶栓后發生HT尤其重要。

本研究顯示，HT組病人糖尿病史比例高于非HT組，與張曉峰［10］研究結果相似，提示伴有糖尿病史的高齡AIS病人rt－PA靜脈溶栓后發生HT的風險較高，臨床進行rt－PA靜脈溶栓治療時應特別關注有糖尿病史的病人，推測高水平血糖可引起細胞代謝損傷，使血管反應性降低、血腦屏障通透性增加，從而降低其保護能力，且有高血糖病史病人的血管多呈現不同程度損傷，調節能力較差，發生AIS時更易造成毛細血管破裂，增加高齡AIS病人HT發生風險［11］。本研究中HT組病人心房顫動史比例明顯高于非HT組，與尹小燕等［12］研究結果類似，提示有心房顫動史的高齡AIS病人rt－PA靜脈溶栓后發生HT的概率較高，rt－PA靜脈溶栓治療時應對有心房顫動史的病人實時監控，分析可能原因，心房顫動病人可能存在陳舊性血栓，很難被rt－PA藥物溶解，且心房顫動形成的栓子穩定性差，易導致栓子崩解、脫落，其攜帶的血管炎性相關因子可引發血管內皮細胞產生炎癥反應［12－14］，促使伴有心房顫動史的高齡AIS病人HT發生風險升高。本研究中HT組病人發病至溶栓時間、入院時NIHSS評分明顯高于非HT組，與D′Anna等［13］研究結果一致，提示發病至溶栓時間越長、入院時NIHSS評分越高，高齡AIS病人rt－PA靜脈溶栓后發生HT概率越大，分析可能原因，發病至溶栓時間越長，病人更易發生灌注損傷，升高HT發生風險［15］。NIHSS評分是評估神經功能的量表，其分值越高表示神經功能缺損越嚴重，梗死面積越大，腦水腫及組織缺血梗死越嚴重，且腦組織缺血嚴重更易升高血管通透性，使再灌注后HT風險增加［16－17］，對于發病至溶栓時間偏長、入院時NIHSS評分較高的病人在行rt－PA靜脈溶栓治療時需慎重，以降低HT發生概率。多因素Logistic回歸分析表明，有糖尿病史、心房顫動史，發病至溶栓時間越長、入院時NIHSS評分越高均可能會增加高齡AIS病人rt－PA靜脈溶栓后發生HT的風險，臨床應確定行rt－PA靜脈溶栓AIS病人基本資料，判斷以上因素對AIS病人rt－PA靜脈溶栓后發生HT的影響程度，做好預防措施。

列線圖可對影響因素進行評分，將各因素評分相加所得的總評分可預測個體是否發生疾病或者病人是否發生并發癥，有益于制定個體化防治方案［18－20］。本研究構建了高齡AIS病人rt－PA靜脈溶栓后發生HT的列線圖預測模型，并將其可視化，若1例高齡AIS病人有糖尿病史（16分），無心房顫動史（20分），發病至溶栓時間為180 min（22分），入院時NIHSS評分為16分（42分），則該病人預測總評分為100分，預測概率約為90%，表明此高齡AIS病人rt－PA靜脈溶栓后發生HT的概率為90%。本研究H－L擬合優度檢驗及ROC曲線評估表明，構建的高齡AIS病人rt－PA靜脈溶栓后發生HT的列線圖預測模型有較高的有效性和區分度，預測效果較好，為臨床預測高齡AIS病人rt－PA靜脈溶栓后是否發生HT提供參考依據。

綜上所述，糖尿病史、心房顫動史、發病至溶栓時間、入院時NIHSS評分均為高齡AIS病人rt－PA靜脈溶栓后發生HT的獨立危險因素，利用以上因素構建的高齡AIS病人rt－PA靜脈溶栓后發生HT的列線圖模型有效性、區分度較好，有利于臨床制定個體化防治策略，降低高齡AIS病人rt－PA靜脈溶栓后發生HT的概率。但本研究樣本較小，納入變量固定，結果可能有一定偏倚，后期將進一步擴大樣本驗證該模型的實用性。另外，因時間、樣本限制，未分析發生HT的高齡AIS病人預后情況。

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（收稿日期：2022－09－04）

（本文編輯郭懷印）

基金項目 河北省醫學科學研究課題計劃項目（No.20191695）

通訊作者 李喜朋，E－mail：411149731@qq.com

引用信息 趙楊，胡巖芳，趙瑞杰，等.高齡急性缺血性腦卒中靜脈溶栓后出血性轉化列線圖預測模型的建立與評估［J］.中西醫結合心腦血管病雜志，2024，22（1）：176－179.