腺苷負荷與ATP 負荷評估冠狀動脈微血管疾病中的不良反應分析

趙慧，李文豪，程功*，陳亮，梁宸源，王依陽，蔣紅英，姜瑞嘉

1.710068 陜西省西安市，陜西省人民醫院心血管內科

2.710068 陜西省西安市，陜西省人民醫院介入導管室

缺血性心臟病仍是我國的主要死亡原因之一，其具有較高的疾病負擔。研究顯示，在無阻塞性冠狀動脈狹窄的心絞痛患者中，約50%是由冠狀動脈微血管功能異常所致［1］，與心血管不良結局密切相關［2］。冠狀動脈血流儲備（CFR）即最大充血狀態下冠狀動脈血流量與靜息狀態下冠狀動脈血流量之比，其主要反映了心外膜區域和冠狀動脈遠端血管系統（包括小血管和毛細血管）的疾病過程，是評價冠狀動脈微血管疾?。–MVD）的重要指標［3-4］。目前，CFR 的測定方法主要通過采用超聲心動圖［5］、正電子發射斷層掃描（PET）［6］、單電子發射計算機斷層成像技術（SPECT）［7］等無創方法進行測定，但部分患者常受限于運動負荷或血管擴張劑負荷后的不良反應而無法成功完成測定，因此，尋求安全有效的負荷藥物來評估CMVD 極其重要。腺苷注射液和ATP 注射液是目前臨床常用的負荷藥物，兩者有所關聯，但具有顯著區別。本研究通過分別觀察腺苷負荷和ATP 負荷后采用SPECT 測定CFR 過程中產生的不適癥狀，分析其不良反應發生率，以期為臨床提供更多參考資料。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年6 月—2020 年7 月因典型心絞痛就診于陜西省人民醫院心內科行冠狀動脈造影術/冠狀動脈CT 血管造影術（CTA）明確各支冠狀動脈殘余狹窄直徑＜50%的患者170 例，依據隨機數字表法分為腺苷組和ATP 組，腺苷組88 例，ATP 組82 例。本研究經陜西省人民醫院醫學倫理委員會批準，倫理編號：（2022）倫審第R021 號。

樣本量計算方法：在前期預試驗過程中，本研究組計算出腺苷組的不良反應發生率（P1）為20%，ATP 組的不良反應發生率（P2）為43%，設定假設檢驗的Ⅰ類錯誤α=0.05，Ⅱ類錯誤β=0.2，根據樣本量計算公式：

n1=n2×k，其中Z1-α=1.96，Z1-β=0.84，當腺苷組與ATP 組樣本量比例（K）為1∶1 時，得到腺苷組樣本量為61 例，ATP 組樣本量為61 例。假定失訪率為20%，則腺苷組至少需要樣本量77 例，ATP 組至少需要樣本量77 例。

1.2 納入與排除標準

納入標準：年齡40～70 歲，性別不限；具有典型心絞痛且冠狀動脈造影/冠狀動脈CTA 排除大血管梗阻性狹窄，懷疑冠狀動脈微循環功能障礙；自愿參加本研究，且簽署知情同意書。

排除標準：患擴張型心肌病、肥厚型心肌病、糖尿病心肌病、慢性肺源性心臟??；慢性阻塞性肺疾病、間質性肺病、支氣管哮喘、嚴重感染性疾病；心臟超聲檢查提示左心室射血分數＜50%；嚴重肝功能不全，丙氨酸氨基轉移酶（ALT）或天冬氨酸氨基轉移酶（AST）大于參考范圍上限3 倍，且腎功能不全、腎小球濾過率（GFR）＜59 mL/min；合并心房顫動、心房撲動、陣發性室上性心動過速、室性心動過速、重度房室傳導阻滯等引起血流動力學不穩定的心律失常；對碘劑等造影劑過敏；對腺苷和ATP過敏；近期使用尼克地爾、前列地爾、單硝酸異山梨酯等直接擴張冠狀動脈的藥物。

1.3 方法

1.3.1 負荷試驗：腺苷組采用腺苷負荷測定CFR（成年人140 μg·kg-1·min-1，靜脈滴注時間6 min，總劑量0.8 mg/kg），ATP 組采用ATP 負荷測定CFR（成年人140 μg·kg-1·min-1，靜脈滴注時間6 min，總劑量0.8 mg/kg），測定過程中記錄患者血壓、心率、掃描時間及負荷后患者產生的不適癥狀。

1.3.2 終止標準：（1）嚴重心絞痛癥狀，同時心電監護示ST 段改變（缺血性ST 段抬高≥0.1 mV 或ST 段壓低≥0.2 mV）；（2）收縮壓較用藥前降低＞20 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或收縮壓＜85 mmHg，且同時合并頭暈、惡心、大汗等；（3）收縮壓≥180 mmHg 和/或舒張壓≥100 mmHg；（4）心電監護示惡性心律失常，如Ⅲ度房室傳導阻滯、心室顫動等；（5）達到預期最大心率；（6）出現嚴重且不能耐受的不良反應。

1.3.3 注意事項：（1）檢查前禁止攝入濃茶、咖啡等以減少其對冠狀動脈微循環功能的影響；（2）至少禁食8 h；（3）檢查前提前建立雙側肘正中靜脈通路；（4）檢查前10 min 飲用0.5 L 的飲用水或牛奶以擴大胃容積，進而推擠肝臟，最大限度降低顯像過程中肝臟對心臟的干擾作用。

1.3.4 觀察指標：收集并比較兩組一般資料，包括年齡、性別、BMI、高血壓情況、糖尿病情況、高脂血癥情況、吸煙史（此處定義為每天吸煙≥1 支且至少連續吸煙6個月）、冠心病史、靜息期與峰值期血壓、靜息期心率、SPECT 掃描時間及成像清晰度。

1.4 統計學方法

采用SPSS 25.0 軟件進行統計分析，符合正態分布的計量資料以（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；不符合正態分布的資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-Whitney U 檢驗。計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料比較

腺苷組與ATP 組年齡、性別、BMI、高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙史、冠心病史、靜息期血壓、靜息期心率、峰值期血壓、峰值期心率、掃描時間及清晰度比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information between the two groups

2.2 腺苷組和ATP 組不良反應發生率比較

ATP 組患者胸悶、頭暈、頭痛、胃腸道不適、心悸、氣促、大汗、潮熱、顏面潮紅的不良反應發生率均高于腺苷組，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組患者神經過敏、耳鳴、咽干、頸部不適的不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 腺苷組和ATP 組不良反應發生率比較［例（%）］Table 2 Comparison of the incidence of adverse reactions in the adenosine group and ATP group

3 討論

血管擴張劑負荷測定CFR 是評估CMVD 的重要指標之一，其通常指腺苷負荷，即冠狀動脈壁上平滑肌細胞膜上的腺苷A2 受體與外周靜脈泵入的外源性腺苷結合后導致冠狀動脈血管擴張，正常冠狀血流量可增加4～5 倍，而狹窄的冠狀動脈擴張程度小，甚至不能擴張，進而使得正常血管供血區與病變血管供血區之間的血流分布出現明顯差異［8-9］。ATP 作為腺苷的前體，其首先代謝為ADP，然后是一磷酸腺苷，最后是腺苷。從生理學角度看，其血管擴張機制與腺苷類似，是ATP 與P2c-嘌呤能受體和腺苷A2A 受體結合的結果，預計可產生等效的充血反應［10-11］。在本研究中，筆者觀察到兩組患者靜息期血壓、心率及峰值期血壓、心率均無統計學差異，與預期效果相符。因此，臨床上常使用ATP代替腺苷，卻忽視了其潛在的不良反應。

ATP 和腺苷既往常被作為終止陣發性室上性心動過速的常用藥物，既往相關研究顯示，ATP 與腺苷相比，ATP 的不良反應更常見，60%～70%的患者在注射過程中自覺頭痛、惡心、胸悶、胸痛、呼吸困難、面部潮紅，少數患者出現嘔吐、肢體麻木，但上述研究給藥速度快且不良反應觀察時間均較短［12］。在本研究中，筆者測定CFR 評價冠狀動脈微血管功能的過程中需要采用微泵注射的方式，小劑量長時間泵入腺苷或ATP，且自靜脈注射腺苷或ATP 開始即記錄藥物的不良反應，觀測時間更長。本研究結果顯示，137 例患者在負荷試驗過程中自覺一種或多種輕微不適，其中腺苷組57 例（64.8%），ATP 組80 例（97.6%）（P＜0.05）。同時，與ATP 組相比，腺苷組發生胸悶、頭暈、頭痛、胃腸道不適、心悸、氣促、大汗、潮熱、顏面潮紅的可能性小，且有統計學差異（P＜0.05），可能原因包括：（1）腺苷是ATP 最終分解代謝的部分產物，其代謝更快，產生不良反應持續時間更短，容易被忽視［13］；（2）ATP具有短暫地增強迷走神經的作用，常作為乙酰膽堿的伴遞質［14-15］；（3）ATP 同時能夠作用于嘌呤能P2 受體，與神經調節［14］、腸道腺體分泌［16］及激素釋放［17-18］密切相關。此外，與既往ATP 運用于終止陣發性室上性心動過速過程中產生的不良反應相比，運用ATP 負荷評估CMVD 的不良反應發生率更高，可能與藥物長時間刺激及累積劑量相關［19］，但無論是終止陣發性室上性心動過速還是負荷評估CMVD，不良反應均較輕微，且能夠在停藥后數秒或數分鐘內自行緩解。

4 小結

綜上所述，與ATP 相比，腺苷負荷測定CFR 產生更少的不良反應，但無論是ATP 還是腺苷，其不良反應均輕微，在停藥數秒或數分鐘可自行緩解。由于腺苷較ATP價格昂貴，在臨床應用中還應具體問題具體分析。

作者貢獻：趙慧、李文豪提出主要研究目標并撰寫論文；陳亮、梁宸源負責研究的構思與設計，研究的實施；王依陽、蔣紅英、姜瑞嘉進行數據的收集與整理，統計學處理，圖、表的繪制與展示；程功進行論文的修訂，并對文章的整體負責。

本文無利益沖突。