基于MCDA 模型的芪參益氣滴丸聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦治療慢性心力衰竭效益風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)

王婧媛，呂春曉，黃宇虹

天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院 臨床藥理中心，天津 300151

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是一種因心肌結(jié)構(gòu)與功能改變而導(dǎo)致心室泵血功能低下的綜合征，是心臟疾病的終末階段[1]。CHF 發(fā)病率逐年上升，嚴(yán)重威脅老年人健康，是其死亡的主要原因。藥物治療則為此類患者的主要治療方案，目前臨床用藥多采用“金三角”療法。沙庫巴曲纈沙坦作為可同時(shí)抑制腦啡肽酶和阻斷血管緊張素II 1 型受體的藥物，對各種心血管疾病具有較顯著療效[2]，近幾年在臨床中多與常規(guī)強(qiáng)心利尿藥物聯(lián)用。但由于該病患者病情復(fù)雜嚴(yán)重，病程較長，且不同患者個(gè)體間存在較大差異，單純給予化學(xué)藥治療往往難以取得理想效果[3]。

近年來，更多研究者不斷從中西醫(yī)結(jié)合角度探尋治療CHF 更有效、安全的理想方案。芪參益氣滴丸是一種由君藥黃芪、臣藥三七等藥味組成的中藥復(fù)方制劑，具有改善心肌能力代謝、抑制心室重構(gòu)等作用[4-5]。現(xiàn)有的臨床應(yīng)用方面發(fā)現(xiàn)芪參益氣滴丸聯(lián)合常規(guī)化學(xué)藥使用可以降低心血管事件的發(fā)生[6-7]。

藥物聯(lián)用治療疾病的效益風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)是對其產(chǎn)生的治療效益及不良事件風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行綜合評價(jià)的一種方法[8]。多準(zhǔn)則決策分析（multi-criteria decision analysis，MCDA）作為運(yùn)用最多的輔助建立綜合評價(jià)的決策模型，目前已較為廣泛地應(yīng)用于評價(jià)藥物聯(lián)用治療不同疾病領(lǐng)域[9]，本研究擬采用優(yōu)化的MCDA 模型，探究芪參益氣滴丸聯(lián)用沙庫巴曲纈沙坦治療慢性心力衰竭的效益風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)方法，并以此為例為臨床決策者在中西藥聯(lián)用治療疾病時(shí)提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 確定效益風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)指標(biāo)并建立價(jià)值樹

參照CHF 治療指南及相關(guān)臨床試驗(yàn)研究中反映用藥療效及安全性的指標(biāo)，即效益指標(biāo)，包括臨床療效、左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）、左心室收縮末期內(nèi)徑（left ventricular end-systolic dimension，LVESD）、左心室舒張末期內(nèi)徑（ left ventricular end-diastolic dimension，LVEDD）、N 末端B 型利納肽原、生活質(zhì)量等；風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)，包括惡心嘔吐及頭暈等不良反應(yīng)。根據(jù)實(shí)際情況及本研究納入的結(jié)局指標(biāo)建立芪參益氣滴丸與沙庫巴曲纈沙坦聯(lián)用治療CHF 的效益風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)指標(biāo)決策樹，見圖1。

圖1 芪參益氣滴丸聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦治療CHF 效益風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)指標(biāo)決策樹Fig.1 Index decision tree of benefit-risk evaluation for Qishen Yiqi Dropping Pills combined with sacubitril valsartan in treatment of CHF

1.2 數(shù)據(jù)收集與處理

1.2.1 數(shù)據(jù)庫文獻(xiàn)檢索 計(jì)算機(jī)檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、維普（VIP）、萬方數(shù)據(jù)（Wanfang）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、Web of Science、Embase、Cochrane Library 和PubMed 數(shù)據(jù)庫中收錄的芪參益氣滴丸與沙庫巴曲纈沙坦聯(lián)用治療CHF的隨機(jī)對照試驗(yàn)（randomized control trials，RCTs）。檢索時(shí)間截至2023 年7 月1 日。以“芪參益氣滴丸”“沙庫巴曲纈沙坦”“慢性心力衰竭”“慢性心衰”“Qishenyiqi dropping pills”“Qishenyiqi dripping pills”“Sacubitril Valsartan”“chronic heart failure”“chronic cardiac failure”“CHF”為主題詞進(jìn)行檢索。

1.2.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①RCT 研究；②研究對象為根據(jù)國內(nèi)外急慢性心力衰竭診斷和治療指南診斷為CHF 患者；③干預(yù)措施：研究中僅包括單用沙庫巴曲纈沙坦的對照組和聯(lián)用芪參益氣滴丸的觀察組，不含安慰劑；④結(jié)局指標(biāo)：LVEF、LVESD、LVEDD、生活質(zhì)量、不良反應(yīng)發(fā)生率。

（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①重復(fù)檢索出的文獻(xiàn)；②綜述、實(shí)驗(yàn)性研究等非RCT 研究；③干預(yù)、對照措施不符的研究。

1.2.3 數(shù)據(jù)處理 利用數(shù)據(jù)處理軟件RevMan 5.3將芪參益氣滴丸與沙庫巴曲纈沙坦聯(lián)合治療CHF的效益風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)相關(guān)數(shù)據(jù)結(jié)果進(jìn)行整合，分別運(yùn)用相對風(fēng)險(xiǎn)差（relative risk，RR）和均數(shù)差（mean difference，MD）將二分類變量數(shù)據(jù)和連續(xù)性變量數(shù)據(jù)整合為效應(yīng)量，所有數(shù)據(jù)結(jié)果分析選擇最合適的模型，各效應(yīng)量都用95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）表示。

1.3 指標(biāo)偏好值確定及尺度確定

由于不同指標(biāo)的數(shù)據(jù)量綱不一致，因此需要利用價(jià)值函數(shù)（value function）將各指標(biāo)數(shù)據(jù)的效應(yīng)量轉(zhuǎn)化為0～100 的偏好值。效益指標(biāo)的偏好值越大代表此指標(biāo)效益越高，100 是效益最優(yōu)值；風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)的偏好值越小代表指標(biāo)風(fēng)險(xiǎn)越高，0 是風(fēng)險(xiǎn)最差值。

1.4 指標(biāo)賦予權(quán)重

由于各效益、風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)的臨床價(jià)值具有差異性，本研究采用搖擺賦權(quán)法（swing weighting）賦予各效益、風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)不同權(quán)重。一級效益指標(biāo)與風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)相比更為重要，根據(jù)臨床價(jià)值及專家咨詢分別設(shè)定權(quán)重為78%和22%。二級效益指標(biāo)根據(jù)最能體現(xiàn)不同治療方案臨床療效的指標(biāo)賦予最大權(quán)重，其余指標(biāo)與之相比，根據(jù)效果強(qiáng)度的大小依次賦予相應(yīng)權(quán)重。

1.5 效益風(fēng)險(xiǎn)值的計(jì)算

利用Hiview 3 軟件的計(jì)算表達(dá)式[10]，將效益及風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)的權(quán)重與偏好值結(jié)合，計(jì)算出2 種方案中相應(yīng)的效益值、風(fēng)險(xiǎn)值和效益風(fēng)險(xiǎn)總值。

1.6 敏感性分析

指標(biāo)權(quán)重賦予多從主觀角度出發(fā)，為驗(yàn)證指標(biāo)權(quán)重賦予的合理性，利用Hiview 3 軟件觀察當(dāng)改變各效益、風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)的相對權(quán)重時(shí)，對不同治療方案決策的影響。根據(jù)經(jīng)驗(yàn)表明若相對權(quán)重變化大于20%時(shí)，才能使評估結(jié)果發(fā)生較大影響，則認(rèn)為研究中指標(biāo)權(quán)重賦予較為合理[11]。

1.7 蒙特卡洛模擬

本研究利用Crystal Ball 軟件進(jìn)行蒙特卡洛模擬，對所建立的模型進(jìn)行不確定性分析，減少數(shù)據(jù)產(chǎn)生的波動(dòng)性。分別運(yùn)行10 000 次模擬以得到單用組和聯(lián)用組的效益值、風(fēng)險(xiǎn)值和效益風(fēng)險(xiǎn)總值的差異值及其95% CI，計(jì)算模型結(jié)果出現(xiàn)差異的概率，優(yōu)化得到的結(jié)果。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)基本信息

本研究共檢索到中文文獻(xiàn)39 篇，按納入標(biāo)準(zhǔn)排除不符合的文獻(xiàn)，最終納入6 項(xiàng)RCT[12-17]，篩選流程見圖2，納入文獻(xiàn)信息見表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本信息Table 1 Basic information of included literature

圖2 文獻(xiàn)篩選流程Fig.2 Literature screening process

2.2 納入RCT 數(shù)據(jù)合并結(jié)果

聯(lián)用芪參益氣滴丸和單用沙庫巴曲纈沙坦的效益、風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)的RCT 數(shù)目、Meta 分析合并結(jié)果及P值見表2。結(jié)果表明，與單用沙庫巴曲纈沙坦相比，聯(lián)用芪參益氣滴丸能顯著改善LVEF、LVESD、LVEDD、生存質(zhì)量的指標(biāo)。觀察組的不良反應(yīng)發(fā)生率與對照組的差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 單用組和聯(lián)用組2 種方案的效益、風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)合并結(jié)果Table 2 Combined results of benefit and risk indicators of two regimens

2.3 賦予指標(biāo)權(quán)重及確定偏好值范圍

根據(jù)CHF 治療中最能體現(xiàn)臨床療效的LVEF 賦予最大權(quán)重100%，其余效益指標(biāo)與之相比，將LVESD和LVEDD 賦予權(quán)重80%，將生存質(zhì)量賦予權(quán)重60%；不良反應(yīng)發(fā)生率賦予權(quán)重100%。根據(jù)Meta 分析合并結(jié)果確定效益、風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)的最優(yōu)值與最差值，見表3。

表3 2 種方案治療CHF 的效益、風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)權(quán)重、最優(yōu)值和最差值Table 3 Weight of benefit and risk index and optimal and worst value for two regimens

2.4 效益值、風(fēng)險(xiǎn)值和效益風(fēng)險(xiǎn)總值的計(jì)算與比較

利用軟件Hiview 3 計(jì)算得到各效益、風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)的相對權(quán)重及2 種方案不同指標(biāo)的效益值、風(fēng)險(xiǎn)值（表4），效益風(fēng)險(xiǎn)總值見圖3。蒙特卡洛模擬對照組與觀察組效益風(fēng)險(xiǎn)總值的差異見圖4。

表4 各效益、風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)的相對權(quán)重及2 種方案的效益、風(fēng)險(xiǎn)值Table 4 Relative weight of each index and benefit and risk value of two regimens

圖3 兩種方案（對照組和觀察組）效益風(fēng)險(xiǎn)總值Fig.3 Total benefit-risk value of two regimens (control group and observation group)

圖4 兩種方案效益風(fēng)險(xiǎn)總體差異95% CI 的蒙特卡洛模擬圖Fig.4 Monte Carlo simulation of overall difference 95% CI in benefit-risk between two regimens

單用沙庫巴曲纈沙坦（對照組）與其聯(lián)用芪參益氣滴丸（觀察組）的效益值分別為23 和61，通過蒙特卡洛模擬，2 種方案效益值的差異值為?38[95% CI (?55, ?20)]，不包含零點(diǎn)，則不會出現(xiàn)效益值結(jié)果相反的情況。

單用沙庫巴曲纈沙坦與其聯(lián)用芪參益氣滴丸的風(fēng)險(xiǎn)值分別為60 和70，通過蒙特卡洛模擬，2 種方案風(fēng)險(xiǎn)值的差異值為?10 [95% CI (?45, 17)]，出現(xiàn)單用沙庫巴曲纈沙坦的風(fēng)險(xiǎn)值小于聯(lián)用芪參益氣滴丸的概率為20.52%。

單用沙庫巴曲纈沙坦與其聯(lián)用芪參益氣滴丸的效益風(fēng)險(xiǎn)總值分別為31 和63，通過蒙特卡洛模擬，2 種方案效益風(fēng)險(xiǎn)總值的差異值為?32 [95% CI(?48, ?17)]，不包含零點(diǎn)，則不會出現(xiàn)效益風(fēng)險(xiǎn)總值結(jié)果相反的情況。說明沙庫巴曲纈沙坦與芪參益氣滴丸的聯(lián)用方案整體情況優(yōu)于單用沙庫巴曲纈沙坦方案。

2.5 敏感性分析

在目前設(shè)置的效益和風(fēng)險(xiǎn)權(quán)重下，無論如何改變效益指標(biāo)的權(quán)重，芪參益氣滴丸與沙庫巴曲纈沙坦聯(lián)合治療CHF 的效益值始終高于單用沙庫巴曲纈沙坦常規(guī)治療（圖5），表明本研究結(jié)果不受權(quán)重設(shè)置的影響，效益風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)模型穩(wěn)定性好。

圖5 兩種方案的效益風(fēng)險(xiǎn)敏感性分析Fig.5 Benefit-risk sensitivity analysis of two regimens

3 討論

MCDA 模型通過將不同尺度的指標(biāo)統(tǒng)一度量衡，再根據(jù)重要性賦予各指標(biāo)權(quán)重后，轉(zhuǎn)化為可以評價(jià)的數(shù)據(jù)值，直觀處理不同方案的決策問題，同時(shí)能夠降低主觀性，保證評估方法的穩(wěn)定性[18]。本研究利用MCDA 模型量化芪參益氣滴丸聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦治療CHF 方案的效益及風(fēng)險(xiǎn)。但由于本研究納入的樣本量較小，結(jié)果存在一定的局限性，后續(xù)需要納入更多RCTs 來增強(qiáng)證據(jù)等級。

綜上所述，芪參益氣滴丸聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦治療CHF 在改善LVEF、LVESD、LVEDD 及生活質(zhì)量指標(biāo)方面均有顯著優(yōu)勢且不良反應(yīng)較輕。本研究以建立芪參益氣滴丸聯(lián)用沙庫巴曲纈沙坦治療CHF 效益風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)方法為例，建立中西藥聯(lián)用治療疾病的效益風(fēng)險(xiǎn)評估方法，為臨床決策者提供循證參考。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突