魯拉西酮聯合丙戊酸鈉治療雙相情感障礙的臨床療效

陳方俠，王圣海，尹連艷，李墨花，孫 平1，

（1.青島大學醫學部，山東 青島 266000；2.臨沂市精神衛生中心，山東 臨沂 276002；3.青島市精神衛生中心精神科，山東 青島 266000）

雙相情感障礙（Bipolar Disorder,BD）為常見的心理障礙疾病，是一種嚴重性精神疾病。多由生物學、遺傳、心理或社會等因素綜合作用導致，臨床主要表現為躁狂、抑郁等癥狀[1]。若患者未能及時接受有效治療，不僅會導致疾病慢性化，還會嚴重影響患者的人格，損害認知能力，因其具有高自殺率、高致殘率，伴有社會功能明顯下降，給家庭及社會均造成了沉重負擔[2]。

目前，治療雙相情感障礙的藥物經常被聯合使用，對處方實踐的多次大規模調查表明，超過75%的雙相情感障礙患者接受了至少兩種藥物治療，超過1/3 的患者接受了3 種或更多藥物治療[3-4]。聯合用藥種類中，心境穩定劑被認為是基本的，也是必需的[5]。丙戊酸鹽是一類心境穩定劑，其中最常用的是丙戊酸鈉。此藥對雙相情感障礙癥狀具有較好的緩解效果。魯拉西酮為非典型抗精神病藥物，目前主要將其用于治療Ⅰ型雙相情感障礙和成人精神分裂癥。國外有報道顯示[6]，魯拉西酮作為鋰鹽或丙戊酸鹽治療的輔助用藥用于治療雙相情感障礙可取得顯著的效果。但國內鮮有相關報道，本文以安慰劑作為對照，進一步評估魯拉西酮聯合丙戊酸鹽治療雙相情感障礙的短期療效和安全性。現報告如下：

1 資料及方法

1.1 一般資料

選取2022 年3 月—2023 年1 月臨沂市精神衛生中心收治的80 例雙相抑郁的急性期患者作為研究對象，用隨機數字表法將其分為安慰劑組和魯拉西酮組，各40 例。兩組患者的年齡、性別、教育年限、BMI 指數、病程、家族史等基本資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），詳見表1。

表1 兩組患者基本資料對比分析

1.2 納入與排除標準

（1）納入標準：符合《國際疾病與相關健康問題統計分類第十版》[7]（The International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems 10th Revision，ICD -10）中雙相情感障礙的診斷標準，由1 名精神科主治醫師進行診斷，并由1 名副主任及以上職稱的精神科醫師進行復核，所有入組患者均要符合以下條目：①為Ⅰ型雙相情感障礙患者，目前正處于抑郁發作急性期，且不伴有精神病性特征；②性別不限，年齡18～60 歲；③HAMD-24 評分超過20 分；④入組患者要有完整的臨床電子病歷文本數據，包括基本人口學信息、門診及入院診斷；⑤患者及家屬知情同意參與研究，并簽署相關協議書。（2）排除標準：①其他類型雙相情感障礙；曾經或目前患有精神分裂癥、分裂情感性精神障礙、精神發育遲滯等其他精神障礙者；②有自殺風險者，即在HAMD-24 條目中，第3 條評分為3～4 分者；③患有嚴重軀體疾病、顱腦外傷者；④患有不穩定的軀體疾病，需要或正在治療者；⑤患有自身免疫疾病者；⑥處于急性感染期及CRP ≥10 mg/L 者；⑦妊娠或哺乳期婦女；⑧有物質依賴或物質濫用史者。

本研究方案經臨沂市精神衛生中心倫理委員會批準后實施，該院的安全監測委員會在整個研究過程中審查和監測了患者的數據。

1.3 研究設計

兩組均接受同等劑量的丙戊酸鈉片（國藥準字H61021048，0.1 g/片，陜西興邦藥業有限公司）治療，前3 天劑量為600 mg/d，平均到早中晚各一次，于飯后服用；第4～7 天，增為1200 mg/d,1 周后增為1800 mg/d,服用次數同前，后期可根據病情需要調整劑量，使丙戊酸鈉的血清濃度維持在50～125 mg/mL。

在接受丙戊酸鈉治療基礎上，安慰劑組聯用安慰劑，魯拉西酮組聯用魯拉西酮治療，安慰劑和魯拉西酮在外形及包裝上均相同，且安慰劑服用劑量及頻次也與魯拉西酮相同。于第1～3 天給予40 mg/d 的魯拉西酮[Sunovion Pharmaceuticals Inc.，住友制藥（蘇州）有限公司分裝，40 mg/片，國藥準字J20190006]治療，第4～7 天給予80 mg/d的魯拉西酮治療，1周后可根據病情變化增加至120 mg/d。魯拉西酮（或安慰劑）每天晚飯后半小時服用一次。

1.4 研究期間其他用藥情況說明

兩組患者如因病情需要，允許使用苯海索、普萘洛爾改善運動障礙及靜坐不能表現，允許使用勞拉西泮改善焦慮及佐匹克隆改善睡眠。但在任何精神評估前8 小時內，不允許使用上述輔助藥物。

兩組患者持續治療8 周，研究期間禁用其他抗精神病藥物及情感穩定劑。

1.5 療效評估

（1）治療療效，依據臨床療效總評量表（CIinical Global Impression，CGI）[8]評估結果，判定療效，量表包括EI、GI、SI 三項，GI、SI 均采用8 級計分，即0～7分；EI 將療效分為4 級，即顯效，無癥狀或癥狀基本消失；有效，部分癥狀消失或確定癥狀改善；稍有效，癥狀略微緩解；惡化或無效，癥狀惡化或毫無減輕。療效評估標準：顯效，CGI 減分率≥75%；有效，CGI 減分率≥50%且＜75%；無效，CGI 減分率＜50%。（2）抑郁癥狀，治療前、治療后用漢密頓抑郁量表（Hamilton Depression Scale，HAMD）[9]判定抑郁狀況，該量表為Hamilton 于1960 年編制，主要用于評價臨床患者抑郁狀態及程度。該量表有17 項、2l 項和24 項3 個版本，本研究采用24 項版本進行評價，評定雙相情感障礙患者抑郁的嚴重程度。量表中第4、5、6、12、13、14、16、17、18、21 條目采用0～2 級評分。其余條目均采用0～4級評分。量表總分為76 分，＜8 分為正常，8～20 分可能有抑郁癥，程度為輕度，21～35 分肯定有抑郁癥，程度為中度，＞35 分為嚴重抑郁癥。（3）用楊氏躁狂狀態評定量表（Young Mania Rating Scale，YMRS）[10]判定躁狂癥狀，量表共11 個條目，正常，0～5 分，輕度，6～12 分，中度，13～19 分，重度，20～29 分，極重度，≥30分。（4）用治療時出現的癥狀量表（Treatment Emergent Symptom Scale,TESS）監測用藥期間可能出現的不良反應，如頭痛、惡心嘔吐、靜坐不能、心動過速及肝功能異常等。（5）認知功能:采用蒙特利爾認知評估量表（Montreal Cognitive Assessment Scale，MoCA）[11]評估患者認知功能，量表分為注意與集中、執行能力、語言、抽象思維等7 個維度，總分30 分，分值越高表示認知功能越好。

1.6 統計學方法

用統計學軟件（SPSS 26.0 版本）分析數據，計量資料用均數±標準差（±s>）表示，采用t檢驗，計數資料用百分比（%）表示，采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療療效比較

魯拉西酮組治療總有效率為95.00%，高于安慰劑組的72.50%（P＜0.05），見表2。

表2 兩組治療療效比較[例（%）]

2.2 兩組HMAD 評分、YMRS 評分比較

比較HAMD、YMRS 評分，治療前兩組差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，魯拉西酮組HAMD 評分低于安慰劑組（P＜0.05），兩組YMRS 評分差異無統計學意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組HAMD 評分、YMRS 評分比較（分，±s>）

表3 兩組HAMD 評分、YMRS 評分比較（分，±s>）

治療前 治療后組別 例數HAMD YMRS HAMD YMRS魯拉西酮組 40 25.32±1.21 2.85 ±1.77 10.54±1.65 2.75±1.86安慰劑組 40 25.36±1.26 2.41 ±1.39 16.58±1.28 2.41±1.34 t 值 0.1448 0.2565 18.2927 0.2315 P 值 0.8852 0.7982 0.0000 0.8917

2.3 兩組不良反應發生率比較

兩組不良反應發生率對比，差異無統計學意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組不良反應發生率比較[例（%）]

2.4 兩組認知功能比較

兩組MoCA 評分均上升，魯拉西酮組評分高于安慰劑組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表5。

表5 兩組認知功能比較（分，±s>）

表5 兩組認知功能比較（分，±s>）

組別 例數 治療前 治療后 t 值 P 值魯拉西酮組 40 19.22±2.67 26.58±2.13 13.509 ＜0.001安慰劑組 40 19.16±2.69 23.35±1.98 8.441 ＜0.001 t 值 0.103 6.249 P 值 0.919 ＜0.001

3 討論

雙相情感障礙是心境障礙類疾病，是一種既有抑郁發作、又有輕度躁狂及躁狂發作的精神疾病。疾病發作過程中，呈抑郁、躁狂兩種癥狀混合或交替發生及反復循環等特點。其中雙相抑郁較雙相躁狂有著更高的自殺傾向[8]，患者的生命受到嚴重威脅，給家人也造成了嚴重的心理負擔。因此，如何有效治療雙相情感障礙具有極其重要的意義。

目前，雙相情感障礙的治療方案中，藥物治療仍然為主要治療方式。既往研究表明[9-11]，單用情感穩定劑或非典型抗精神病藥物治療雙相情感障礙效果欠佳，且患者易發生不良反應。因此聯用兩種及以上藥物治療已成為目前臨床常規給藥模式[12]。情感穩定劑中，丙戊酸鈉作為治療雙相情感障礙的一線藥物，能良好抑制機體γ-氨基丁酸代謝，進而調控患者腦組織中γ-氨基丁酸物質，抑制神經興奮性傳遞過程，降低大腦興奮程度，進而讓患者保持放松狀態，確保其心境處于穩定狀態，并對睡眠質量也有改善效果，不會出現轉相，可避免病情復發。因此，臨床多將此藥物與其他情感穩定劑或非典型抗精神病藥物聯用治療精神分裂癥或雙相躁狂，均達到了理想的效果[13-15]。臨床工作中，情感穩定劑或抗抑郁藥物聯用非典型抗精神病藥物治療雙相情感障礙比較常見[16-17]。魯拉西酮為新分子實體，是日本制藥公司研發的非典型抗精神病藥物，2010 年在美國上市并進行銷售[18]。此藥物治療精神分裂癥時，不會受人種、年齡、性別等差異而影響到治療療效[19]。國外已有魯拉西酮聯合鋰鹽或丙戊酸鹽治療雙相情感障礙急性期的研究，結果表明能達到顯著療效，雖然目前也不完全清楚此藥物治療雙相情感障礙的具體機制，有專家認為其可能與拮抗5-HT2A 受體和多巴胺D2 受體有關[20]。本次研究以安慰劑作對照，探究魯拉西酮聯合丙戊酸鈉治療雙相情感障礙的療效及安全性，結果顯示，魯拉西酮組治療總有效率高達95.00%，比安慰劑組（72.50%）高出22.50%，HAMD 評分降低幅度更大，且P＜0.05，這證實了丙戊酸鈉聯合魯拉西酮的治療效果較理想，對雙相情感障礙癥狀的改善作用更大。兩組患者藥物不良反應發生的例數相近，表明聯用魯拉西酮未顯著增加患者的藥物不良反應，可能與魯拉西酮對組胺H1、毒蕈堿M1、5-HT2C 和腎上腺素α1 受體的親和力較低有關。

此外，魯拉西酮組患者治療后認知功能改善程度與安慰劑組相比差異有統計學意義（P＜0.001），表明魯拉西酮藥物對患者認知功能有明顯改善效果,這一結果與相關報告[20]一致。機制可能與該藥對5-HT2A 及5-HT7受體的拮抗作用有關。因本研究受研討時間及研究樣本所限，未分析藥物不同劑量對療效的影響，此后可重點關注。

總之，在這項涉及雙相情感障礙患者的短期研究中，患者用藥后不良反應發生的總例數兩組相近，兩組患者均無輕躁狂及躁狂發作，魯拉西酮治療的患者抑郁癥狀改善更為明顯，治療效果更理想，認知功能也有明顯改善，說明魯拉西酮在治療雙相情感障礙時不會誘發躁狂發作，且能更好地改善抑郁癥狀及認知功能，提升治療療效。