基于真實世界數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)總結(jié)樊效鴻教授治療肝腎虧虛型腰椎間盤突出癥的用藥規(guī)律

徐佳佳，陳雨舟，張治宇，樊效鴻

（成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院骨科，四川 成都 610072）

腰椎間盤突出癥（Lumbar Disc Herniation，LDH）是脊柱外科常見病，是引起腰痛和下肢放射痛的常見原因，近年來其發(fā)病率逐年增加，對患者的生活和工作產(chǎn)生了重大影響[1]。國外流行病學(xué)研究表明，成人的年發(fā)病率約為5/1000[2]，男性的發(fā)病率高于女性[3]。目前LDH 主要有非手術(shù)治療和手術(shù)治療兩種主要的治療方法[4]。在臨床上多數(shù)LDH 患者的癥狀能夠通過非手術(shù)治療得到緩解，少數(shù)的患者需要進行手術(shù)治療。非手術(shù)治療在LDH治療方面具有一定的效果[5-6]。一項薈萃分析結(jié)果顯示，LDH 的重吸收達到LDH 病例的66.66%[7]。具有“簡、便、廉、驗”特點的中醫(yī)藥作為治療 LDH 非手術(shù)療法之一，在 LDH 的治療中具有明顯優(yōu)勢[8]。

在中醫(yī)古籍中，腰椎間盤突出癥屬于“腰痛”“痹證”的范疇。中醫(yī)認為，腎為先天之本，隨著年齡的增長，先天之肝腎生理功能逐漸衰退，腎精虧耗，肝失疏泄，氣血運行不暢而致肌肉筋骨失于濡養(yǎng)。本研究通過收集臨床真實診療數(shù)據(jù)，運用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)分析中藥處方的用藥規(guī)律，歸納總結(jié)樊效鴻教授治療肝腎虧虛型腰椎間盤突出癥的核心藥味及治法治則，揭示學(xué)術(shù)思想。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

選擇樊效鴻教授在2021 年6 月至2022 年12 月期間在成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院骨科門診及名醫(yī)堂治療肝腎虧虛型腰椎間盤突出癥的中藥處方。

1.2 納入標準

符合國家中醫(yī)藥管理局《中醫(yī)臨床診療術(shù)語》和《中醫(yī)病證診斷療效標準》中關(guān)于肝腎虧虛型腰椎間盤突出癥的診斷標準；患者僅接受口服中藥治療，且臨床療效顯著。多次復(fù)診病人只納入其前三次就診的中藥處方。

1.3 排除標準

患有其他導(dǎo)致腰痛或下肢放射痛的疾病者；患有其他嚴重原發(fā)性疾病，影響疾病恢復(fù)及療效評估者；病歷資料記錄不完整者。

1.4 數(shù)據(jù)庫的構(gòu)建及標準化

根據(jù)2020 年版《中華人民共和國藥典》和《中華本草》對數(shù)據(jù)庫中藥物名稱進行標準化處理，如“枸杞”統(tǒng)一為“枸杞子”，“仙靈脾”統(tǒng)一為“淫羊藿”，“烏賊骨”統(tǒng)一為“海螵蛸”；對數(shù)據(jù)庫中藥物性味歸經(jīng)進行標準化處理。所有數(shù)據(jù)資料均由兩位非本學(xué)科的醫(yī)學(xué)專業(yè)負責人錄入并審核，以確保數(shù)據(jù)的準確性。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

運用Microsoft Excel 2019 軟件統(tǒng)計中藥頻數(shù)、頻次、性味歸經(jīng)；運用 SPSS modeler 18.0 軟件分析高頻藥物的關(guān)聯(lián)規(guī)則；運用R Studio 2022.12.0 軟件對關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果進行可視化；運用IBM SPSS Statistics 26 軟件對使用頻次前25 位的高頻藥物進行系統(tǒng)聚類分析；運用Cytoscape 3.8.0 軟件進行中藥網(wǎng)絡(luò)可視化及拓撲分析。

2 結(jié)果

2.1 藥物使用頻次頻率

本研究共納入有效處方153 張，中藥83 味，頻次≥20 次的高頻中藥40 味，累計用藥頻次2759 次，常用藥物的前十五位分別為獨活、桑寄生、牛膝、骨碎補、甘草、雞血藤、白術(shù)、續(xù)斷、黃芪、白芍、桂枝、當歸、 川芎、熟地黃、杜仲（見表1）。

表1 高頻中藥頻次頻率

2.2 藥物性味歸經(jīng)

樊效鴻教授治療肝腎虧虛型腰椎間盤突出癥選用的藥物，藥性以溫為主，占比69.04%；藥味則以甘、苦、辛為主，分別占比33.02%、30.35%、25.52%；藥物歸經(jīng)方面以肝、腎、脾經(jīng)為主，分別占31.06%、24.37%、11.48%。

2.3 關(guān)聯(lián)規(guī)則

運用SPSS Modeler 18.0 軟件的Aprior 算法對藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則進行分析，設(shè)置最低支持度為10%，最小置信度為80%，最小提升度為1，最大前項為2。Aprior 算法共生成5106 條關(guān)聯(lián)規(guī)則，支持度表明某項集中出現(xiàn)的頻率，置信度表明當A 項出現(xiàn)的條件下B 項出現(xiàn)的概率，增益反映了關(guān)聯(lián)規(guī)則中的前后項的相關(guān)性，增益大于1且越高表明正相關(guān)性越高。篩選出 Aprior 算法結(jié)果中的強鏈接、中鏈接和弱鏈接，其中關(guān)聯(lián)度最強的藥對為獨活-桑寄生，關(guān)聯(lián)度最強的三味藥為桑寄生-獨活-熟地黃，將閾值設(shè)置為80，構(gòu)建關(guān)聯(lián)規(guī)則分析網(wǎng)絡(luò)（見圖1A），關(guān)聯(lián)規(guī)則最強的藥物包括獨活、桑寄生、熟地黃、牛膝、淫羊藿。運用R Studio 2022.12.0 軟件對關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果進行可視化，圖1B 為5106 條關(guān)聯(lián)規(guī)則支持度、置信度、提升度的散點圖，根據(jù)支持度和提升度的藥物關(guān)系結(jié)果可視化，其中關(guān)聯(lián)性最強的核心藥物為獨活、桑寄生、熟地黃。具體見圖1。

圖1 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

2.4 聚類分析及核心網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建

運用IBM SPSS Statistics 26 軟件對使用頻次前25 位的高頻藥物進行系統(tǒng)聚類分析，將聚類方法設(shè)置為組間連接，設(shè)置度量標準區(qū)間為Pearson 相關(guān)性，設(shè)置最大聚類數(shù)為10，設(shè)置最小聚類數(shù)為2，得到5 個核心藥物的組合，聚類1：獨活、桑寄生、熟地黃；聚類2：當歸、川芎、白芍；聚類3：全蝎、蜈蚣；聚類4：女貞子，墨旱蓮；聚類5：伸筋草、舒筋草（見圖2A）。通過Microsoft Excel 2019 軟件統(tǒng)計關(guān)聯(lián)規(guī)則分析的結(jié)果，得鏈接數(shù)的中位數(shù)為5，篩選出鏈接數(shù)≥5的藥對整理為.csv文件，將文件導(dǎo)入Cytoscape 3.8.0 軟件，進行中藥網(wǎng)絡(luò)的可視化及拓撲分析。運用網(wǎng)絡(luò)分析工具計算的目標網(wǎng)絡(luò)共計40 個節(jié)點，681 條邊。運用CytoNCA 插件分別計算平均最短路徑長度、中介中心性（BC）、接近中心性（CC）、度中心性（DC）、偏心率、領(lǐng)域連通性（NC）。以BC、CC、DC 均大于中位值進行核心藥物篩選，最終獲得核心中藥的拓撲屬性數(shù)據(jù)和24 味核心中藥的相互作用網(wǎng)絡(luò)（見圖2B）。圖中節(jié)點顏色的深淺和藥物頻次呈正相關(guān)，節(jié)點間連線的顏色深淺和藥物間關(guān)聯(lián)性呈正相關(guān)。詳見圖2。

圖2 聚類分析及核心網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建

3 討論

隨機對照試驗作為臨床研究的金標準，其嚴格的納排條件、單一的干預(yù)措施因中醫(yī)辨證論治的個體化診療特點受到限制。真實世界研究（RWS）是基于真實醫(yī)療場景開展的貼近現(xiàn)實情況的臨床研究方法，在1993 年首次被Kaplan 提出[9]，與中醫(yī)辨證論治、個體化診療和綜合療法的臨床特點相適應(yīng)[10]，但由于其多因素分析、變量關(guān)系的復(fù)雜性，在總結(jié)歸納醫(yī)家用藥規(guī)律和學(xué)術(shù)思想方面存在局限性，因此在真實世界臨床數(shù)據(jù)上，可通過運用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)探尋醫(yī)案處方間的聯(lián)系。

本次對藥物使用頻次頻率的研究結(jié)果顯示，研究納入的153 張樊效鴻教授治療肝腎虧虛型腰椎間盤突出癥的處方中，前十位的常用中藥分別為獨活、桑寄生、牛膝、骨碎補、甘草、雞血藤、白術(shù)、續(xù)斷、黃芪、白芍，根據(jù)本次研究中的藥物性味歸經(jīng)可知，樊效鴻教授臨床治療肝腎虧虛型腰椎間盤突出癥重用甘溫之品滋補肝腎、辛開苦降以宣暢氣機，補肝腎以治本虛，祛風(fēng)活血化瘀以治標實，治法靈活，標本兼顧。通過聚類分析，得到5 個核心藥物的組合。聚類1：獨活、桑寄生、熟地黃；聚類2：當歸、川芎、白芍；聚類3：全蝎、蜈蚣；聚類4：女貞子，墨旱蓮；聚類5：伸筋草、舒筋草。其中聚類1和聚類2也是中藥拓撲分析得到的核心藥物的組成部分。獨活祛風(fēng)除痹，桑寄生祛風(fēng)除濕、補肝腎，熟地黃補血，當歸、川芎養(yǎng)血活血，白芍柔肝，諸藥合用，共奏補益肝腎、氣血同補、除痹止痛之功。全蝎、蜈蚣二藥合用以增祛風(fēng)通絡(luò)止痛之功。二者具有一定毒性，不可為追求療效而濫用蟲類藥物[11]。女貞子、墨旱蓮滋陰補腎；伸筋草、舒筋草舒筋活絡(luò)。通過對中藥進行拓撲分析，結(jié)合高頻藥物及互作網(wǎng)絡(luò)結(jié)果，得出獨活、桑寄生、熟地黃、續(xù)斷、牛膝、雞血藤、黃芪、骨碎補、甘草、杜仲、當歸、川芎、白術(shù)、白芍作為核心中藥，為中藥新藥或臨方制劑的研發(fā)提供理論依據(jù)。

中醫(yī)藥防治肝腎虧虛型腰椎間盤突出癥具有一定的優(yōu)勢，本次研究基于樊效鴻教授的患者真實世界的數(shù)據(jù)分析，樣本量較少，且僅為單中心研究，因此本次研究存在一定的局限性，需要后續(xù)多中心、大樣本的臨床研究對此進行驗證，利用真實世界下的數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)充分發(fā)揮中醫(yī)藥治療疾病的優(yōu)勢。