胃泌素釋放肽前體、鱗狀細胞癌抗原在非小細胞肺癌中的表達及臨床意義△

白咪紅，崔雅婷 ，魏寶，曹喻

寶雞市人民醫(yī)院1 檢驗科，2 腫瘤外科，陜西 寶雞 721000 3 遵義醫(yī)科大學附屬醫(yī)院檢驗科，貴州 遵義 563099

非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是最常見的肺癌類型。NSCLC 約占美國和歐洲全部肺癌病理類型的85%，且病死率極高[1]。國內(nèi)相關(guān)研究報道顯示，肺癌是導致男性惡性腫瘤相關(guān)死亡的主要原因[2]。國外腫瘤學會臨床治療指南建議，含鉑雙藥化療是晚期NSCLC 患者的標準一線治療方案，但其對患者生存情況的改善有限[3]。近年來，研究者在NSCLC 中發(fā)現(xiàn)了多種基因發(fā)生了突變，使得靶向治療飛速進展。肺癌常見的血清學腫瘤標志物包括癌胚抗原、鱗狀細胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCCA）、細胞角蛋白及神經(jīng)元特異性烯醇化酶等[4]。胃泌素釋放肽前體（pro-gastrin-releasing peptide，ProGRP）是小細胞肺癌的一種腫瘤標志物，ProGRP 的正常參考值為﹤65 pg/ml，但其水平升高還可見于一小部分NSCLC 患者，血清ProGRP 水平與腫瘤浸潤程度有關(guān)。SCCA 是腫瘤相關(guān)抗原TA-4 的亞型，診斷NSCLC 的靈敏度較高，主要存在于子宮、宮頸、肺、頭頸等鱗狀細胞癌的細胞質(zhì)中，尤其是在非角化癌細胞中含量更高。為進一步完善肺癌篩查和臨床早診早治策略，本研究探討ProGRP、SCCA 在NSCLC 中的表達及臨床意義，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年4 月至2022 年8 月寶雞市人民醫(yī)院收治的NSCLC 患者。納入標準：①符合《非小細胞肺癌的綜合診治策略——NCCN 腫瘤學臨床實踐指南（2006 第二版）評析》[5]中NSCLC 的診斷標準；②經(jīng)影像學、細胞學及組織病理檢查確診為NSCLC；③臨床資料完整。排除標準：①合并嚴重造血系統(tǒng)疾病和傳染性疾病；②合并心、肝、腎等其他臟器嚴重病變；③合并其他惡性腫瘤和全身感染；④合并認知功能障礙和精神障礙。依據(jù)納入和排除標準，本研究共納入122 例NSCLC 患者作為觀察組，其中，男62 例，女60 例；年齡36～73歲，平均（66.88±4.67）歲；組織學類型：鱗狀細胞癌62 例，腺癌46 例，大細胞癌14 例；腫瘤直徑1～7 cm，平均（4.18±1.64）cm；分化程度：低分化54例，高分化68 例；TNM 分期：Ⅰ期34 例，Ⅱ期43例，Ⅲ期32 例，Ⅳ期13 例；有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移64 例，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移58 例。另選取同期于寶雞市人民醫(yī)院進行體檢的93 例健康體檢者作為對照組，其中，男48 例，女45 例；年齡38～75 歲，平均（66.29±5.12）歲。兩組受試者性別、年齡比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P﹥0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批通過，所有患者均知情同意。

1.2 檢測方法

分別抽取兩組受試者治療前后的空腹肘靜脈血5 ml，進行離心處理（轉(zhuǎn)速為3000 r/min，離心10 min），獲得上層血清，置于-20 ℃冰箱內(nèi)冷凍待檢，采用化學發(fā)光法檢測血清ProGRP、SCCA水平，全程嚴格按照說明書進行操作。SCCA 正常參考值為﹤1.50 μg/L，ProGRP 正常參考值為﹤65 pg/ml[6]。聯(lián)合檢測時任意一項指標陽性即判定為陽性，否則為陰性。

1.3 觀察指標

①比較不同組織學類型NSCLC 患者血清ProGRP、SCCA 水平。②比較不同組織學類型NSCLC 患者ProGRP、SCCA 的陽性表達率。③比較兩組受試者ProGRP、SCCA 的陽性表達率。④比較不同臨床特征NSCLC 患者ProGRP、SCCA 的陽性表達率。⑤比較ProGRP、SCCA 單獨及聯(lián)合檢測對NSCLC 的診斷價值。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 22.0 軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，多組間兩兩比較采用LSD-t檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線，計算曲線下面積（area under the curve，AUC），分析ProGRP、SCCA 單獨及聯(lián)合檢測對NSCLC 的診斷價值。以P﹤0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 不同組織學類型NSCLC 患者血清ProGRP、SCCA 水平的比較

鱗狀細胞癌、腺癌及大細胞癌患者血清ProGRP 水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P﹥0.05）。鱗狀細胞癌患者血清SCCA 水平高于腺癌及大細胞癌患者，差異均有統(tǒng)計學意義（P﹤0.05）。（表1）

表1 不同組織學類型NSCLC 患者血清ProGRP、SCCA 水平的比較（±s）

表1 不同組織學類型NSCLC 患者血清ProGRP、SCCA 水平的比較（±s）

組織學類型鱗狀細胞癌（n=62）腺癌（n=46）大細胞癌（n=14）F值P值ProGRP（pg/ml）72.57±5.42 71.33±5.57 74.81±6.13 0.337 0.845 SCCA（ng/ml）5.36±1.09 0.98±0.07*2.97±0.48*190.654<0.01

注：*與鱗狀細胞癌比較，P<0.05

2.2 不同組織學類型NSCLC 患者ProGRP、SCCA 陽性表達情況的比較

鱗狀細胞癌、腺癌及大細胞癌患者ProGRP 的陽性表達率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P﹥0.05）。鱗狀細胞癌患者SCCA 的陽性表達率高于腺癌患者，差異有統(tǒng)計學意義（P﹤0.05）。（表2）

表2 不同組織學類型NSCLC 患者ProGRP、SCCA 陽性表達情況的比較[n（%）]

2.3 兩組受試者ProGRP、SCCA 陽性表達情況的比較

觀察組患者ProGRP、SCCA 的陽性表達率分別為90.98%、78.69%，分別明顯高于對照組的8.60%、6.45%，差異均有統(tǒng)計學意義（P﹤0.01）。（表3）

表3 兩組受試者ProGRP、SCCA 陽性表達情況的比較[n（%）]

2.4 不同臨床特征NSCLC 患者ProGRP、SCCA陽性表達情況的比較

不同性別、年齡、腫瘤直徑、分化程度NSCLC患者ProGRP、SCCA 的陽性表達率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P﹥0.05）；有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移NSCLC 患者ProGRP、SCCA 的陽性表達率均明顯高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者，差異均有統(tǒng)計學意義（P﹤0.01）。（表4）

表4 不同臨床特征NSCLC 患者ProGRP、SCCA 陽性表達情況的比較

2.5 血清ProGRP、SCCA 單獨及聯(lián)合檢測對NSCLC 的診斷價值

ROC 曲線顯示，ProGRP 聯(lián)合SCCA 檢測診斷NSCLC 的AUC 為0.797（95%CI：0.714～0.880），靈敏度為90.59%，特異度為89.25%，均高于二者單獨檢測。（表5、圖1）

圖1 血清ProGRP、SCCA單獨及聯(lián)合檢測診斷NSCLC的ROC曲線

表5 血清ProGRP、SCCA 單獨及聯(lián)合檢測對NSCLC 的診斷價值

3 討論

靶向治療是在細胞分子水平上，針對已經(jīng)明確的致癌蛋白或基因片段設(shè)計相應(yīng)的治療藥物，藥物進入體內(nèi)后不損傷機體其他組織，目前常用的是針對酪氨酸激酶受體、間變性淋巴瘤激酶及肉瘤致癌因子-受體酪氨酸激酶等異常基因[6]。基因突變時，靶向治療可以直接作用于靶點，阻斷信號通路，從而限制腫瘤生長，達到抗腫瘤的目的。目前，更早地發(fā)現(xiàn)、診斷NSCLC 是臨床面臨巨大的挑戰(zhàn)，需要微創(chuàng)且靈敏度和特異度均較高的診斷手段，以提高檢出率。

胃泌素釋放肽是一種調(diào)節(jié)分子，與人體多種生理功能和病理狀態(tài)有關(guān)，也是一種與哺乳動物同源的兩棲動物蛙皮素（一種胃腸激素），最初從豬胃黏膜中分離，廣泛分布于哺乳動物的神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸道和呼吸道，隨著信號肽解離，其148 個氨基酸的前蛋白原進一步分解生成含27 個氨基酸的胃泌素釋放肽和含68 個氨基酸的ProGRP[7-9]。本研究結(jié)果顯示，鱗狀細胞癌患者的SCCA 水平及陽性表達率均高于腺癌患者（P﹤0.05），提示SCCA 可能在鱗狀細胞癌的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮了重要作用，檢測SCCA 可能有助于區(qū)分鱗狀細胞癌和腺癌，為臨床診斷和治療提供了一定的參考依據(jù)。SCCA 是從宮頸癌轉(zhuǎn)移病灶中提取到的TA-4 亞成分鱗狀上皮癌抗原，也是最早用于診斷鱗狀細胞癌的腫瘤標志物，其特異度良好，廣泛存在于不同器官的正常組織中（含量極微）和惡性病變的上皮細胞中，可作為宮頸癌、肺癌、頭頸部腫瘤的輔助診斷指標和預后監(jiān)測指標，其濃度隨病情加重而升高，隨治療有效而下降，若監(jiān)測過程中再次升高，常提示疾病復發(fā)和腫瘤轉(zhuǎn)移[10-12]。正常情況下，人體內(nèi)血清SCCA 含量應(yīng)低于1.5 μg/L，當發(fā)生鱗狀上皮細胞惡變時，其含量明顯升高，可達到正常值上限的3 倍以上[13]。有研究表明，檢測血清SCCA 水平對各種鱗狀細胞癌的診斷均有很高的特異度，是外陰、陰道和宮頸鱗狀細胞癌的有效和敏感標志物，其診斷外陰及陰道原發(fā)腫瘤的靈敏度為40%～50%，診斷原發(fā)性宮頸鱗狀細胞癌的靈敏度為50%～70%[14]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者的ProGRP、SCCA陽性表達率分別為90.98%、78.69%，分別明顯高于對照組受試者的8.60%、6.45%，差異均有統(tǒng)計學意義（P﹤0.01），提示ProGRP、SCCA 可以作為診斷NSCLC 的指標。此外，本研究結(jié)果還顯示，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移NSCLC 患者ProGRP、SCCA 的陽性表達率均明顯高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者，差異均有統(tǒng)計學意義（P﹤0.01），提示ProGRP、SCCA可能參與了NSCLC的轉(zhuǎn)移過程。ProGRP 通常用于鑒別診斷小細胞肺癌和NSCLC，并可作為監(jiān)測肺癌復發(fā)靈敏度最高的腫瘤標志物，用于預測NSCLC 患者的治療效果及預后情況，其下降幅度與治療效果呈正相關(guān)。張兵等[15]研究表明，ProGRP作為肺癌預后評估的重要指標，其水平與NSCLC 患者的預后相關(guān)，治療前ProGRP水平升高是預后不良的獨立預測因子，臨床中需密切監(jiān)測NSCLC高危患者的ProGRP水平。本研究ROC 曲線顯示，ProGRP 聯(lián)合SCCA 檢測診斷NSCLC 的靈敏度、特異度及AUC 分別為90.59%、89.25%、0.797（95%CI：0.714～0.880），均高于二者單獨檢測。這間接證實，二者聯(lián)合檢測更有利于NSCLC患者的臨床診斷和病情評估。

綜上所述，ProGRP、SCCA 在NSCLC 患者中陽性表達率均較高，且其表達與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，二者聯(lián)合檢測對NSCLC 具有較高的診斷價值。