放化療聯合特瑞普利單抗治療Ⅲ期非小細胞肺癌的療效觀察

楊寧，張軼群 ，于芳

1 西安醫學院第三附屬醫院藥劑科，西安 710000

2 咸陽市第一人民醫院藥劑科，陜西 咸陽 712000

在中國，肺癌病死率居首位，非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）在肺癌中占比高達80%[1]。相關研究顯示，多數肺癌患者出現臨床癥狀時，病情已發展至中晚期，錯過了手術治療的最佳時期[2]。Ⅲ期NSCLC 患者由于不能通過手術對腫瘤病灶進行切除，因此，多數Ⅲ期NSCLC患者首選的治療方式為化療[3]。隨著醫學技術的發展，程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱PD-1）抑制劑在肺癌治療中取得顯著效果，其通過抑制免疫檢查點，增強患者機體免疫應答，或抑制腫瘤細胞免疫逃逸，進而延長患者生存期[4-5]。基于此，本研究探討放化療聯合特瑞普利單抗治療Ⅲ期NSCLC 患者的療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2020 年5 月至2022 年8 月西安醫學院第三附屬醫院收治的Ⅲ期NSCLC 患者的病歷資料。納入標準：符合NSCLC 相關診斷標準[6]，且經病理檢查確診；生存期﹥6 個月；美國東部腫瘤協作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體力狀況評分為0～2 分；病歷資料齊全。排除標準：合并精神疾病；合并血小板、凝血功能異常；合并心、肝、腎等器官嚴重病變；合并其他腫瘤。根據納入、排除標準，共納入87 例Ⅲ期NSCLC 患者，按照治療方式的不同分為常規放化療組（43 例）和聯合特瑞普利組（44 例）。常規放化療組中，男性26 例，女性17 例；年齡51～68 歲，平均（56.5±5.2）歲；ECOG 體力狀況評分：0～1 分24 例，2 分19 例；有吸煙史32 例，無吸煙史11 例；病理類型：腺癌15例，鱗狀細胞癌15 例，其他13 例；TNM 分期：Ⅲa期27 例，Ⅲb 期16 例。聯合特瑞普利組中，男性27例，女性17 例；年齡50～69 歲，平均（56.2±5.8）歲；ECOG 體力狀況評分：0～1 分26 例，2 分18 例；有吸煙史33 例，無吸煙史11 例；病理類型：腺癌14 例，鱗狀細胞癌16 例，其他14 例；TNM 分期：Ⅲa 期28例，Ⅲb 期16 例。兩組患者各臨床特征比較，差異均無統計學意義（P﹥0.05），具有可比性。本研究經醫院倫理委員會批準通過，所有患者均知情同意。

1.2 治療方法

常規放化療組：第1 天，紫杉醇150 mg/m2靜脈滴注3～4 h；第2～4 天，順鉑75 mg/m2靜脈滴注3 h；21 天為一個周期。患者進行第2 個周期化療的同時，開始進行調強放療，首先指導患者以仰臥位進行CT 掃描，分析患者情況，勾畫臨床靶區，外擴1.0～1.5 cm 區域為計劃靶區，劑量選擇為54 Gy/30 f，每周5 次。同時在放化療期間，給予患者補液水化、胃腸道保護等措施，共進行4 個周期治療。聯合特瑞普利組在常規放化療組的基礎上增加特瑞普利單抗240 mg 靜脈滴注，21 天為一個周期，共進行4 個周期治療。

1.3 觀察指標

分別于治療前、治療后，取患者肘靜脈血，經去除血漿蛋白以及裂解紅細胞處理后，以1500 r/min的速度離心分離10 min。取上層清液。采用酶聯免疫吸附法檢測癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）水平，采用微粒子酶免疫分析法檢測鱗狀細胞癌相關抗原（squamous cancinoma-associated antigen，SCC-Ag）水平，采用免疫印記增強化學發光法檢測胸苷激酶1（thymidine kinase 1，TK1）水平，采用放射免疫法檢測糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）水平，采用橋聯酶免疫法檢測T 淋巴細胞亞群（CD3+、CD4+及CD8+）水平。

1.4 統計學分析

采用SPSS 22.0 統計軟件進行數據分析，計數資料以例數及率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；符合正態分布的計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；以P﹤0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 SCC-Ag、TK1 及CEA 水平的比較

治療前，兩組患者SCC-Ag、TK1、CEA 水平比較，差異均無統計學意義（P﹥0.05）；治療后，兩組患者SCC-Ag、TK1、CEA 水平均較治療前降低，且聯合特瑞普利組患者SCC-Ag、TK1、CEA 水平均低于常規放化療組，差異均有統計學意義（P﹤0.05）。（表1）

表1 治療前后兩組患者SCC-Ag、TK1 及CEA 水平的比較

2.2 VEGF、CA125 水平的比較

治療前，兩組患者VEGF、CA125 水平比較，差異均無統計學意義（P﹥0.05）；治療后，兩組患者VEGF、CA125 水平均較治療前降低，且聯合特瑞普利組患者VEGF、CA125 水平均低于常規放化療組，差異均有統計學意義（P﹤0.05）。（表2）

表2 治療前后兩組患者VEGF、CA125 水平的比較

2.3 T 淋巴細胞亞群水平的比較

治療前，兩組患者CD3+、CD4+、CD8+水平比較，差異均無統計學意義（P﹥0.05）；治療后，兩組患者CD3+、CD4+、CD8+水平均較治療前升高，聯合特瑞普利組患者CD3+、CD4+水平均高于常規放化療組，CD8+水平低于常規放化療組，差異均有統計學意義（P﹤0.05）。（表3）

表3 治療前后兩組患者T 淋巴細胞亞群水平的比較

2.4 不良反應發生情況的比較

聯合特瑞普利組患者不良反應總發生率為2.27%（1/44），低于常規放化療組的18.60%（8/43），差異有統計學意義（χ2=4.617，P﹤0.05）。（表4）

表4 兩組患者不良反應發生情況

3 討論

肺癌作為常見的腫瘤，其中NSCLC 占比較高，而Ⅲ期NSCLC 患者5 年生存率較低，且已錯過手術最佳治療時機，臨床上常選擇放療與化療進行治療[7]。相關研究顯示，在Ⅲ期NSCLC 患者的治療中，同步放化療的效果要遠高于單純放療或單純化療[8]。近年來，隨著分子靶向治療及免疫治療等在腫瘤治療中的應用，針對晚期腫瘤患者的治療模式發生了徹底改變[9]。其中免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI）在惡性腫瘤的二線和一線治療中，取得顯著效果[10]。特瑞普利單抗作為中國首個批準上市的PD-1 抑制劑，常在既往接受標準治療失敗的局部進展期轉移性黑色素瘤的治療中應用，并取得較滿意的治療效果[11]。隨著免疫治療藥物陸續獲批，其在NSCLC治療中得到應用，特瑞普利單抗作為國內免疫治療藥物，聯合化療應用于晚期NSCLC 經表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）-酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）治療失敗后患者的治療中，取得顯著效果，有效提高了患者的5 年生存率[12]。

腫瘤標志物作為能夠反映腫瘤發生、發展進程的一類物質，常應用于藥物治療腫瘤療效的評估中[13]。但單一標志物存在靈敏度及準確度較低的問題，因此，常選擇聯合多種腫瘤標志物進行檢[14]。SCC-Ag 作為鱗狀上皮細胞抗原，在血清中SCC-Ag 的表達與鱗狀上皮細胞的分化程度具有密切聯系[15]。TK1 為細胞增殖的特異性標志物，參與DNA 合成嘧啶補救途徑[16]。CEA 具有免疫抑制作用，在腫瘤的轉移中發揮促進作用[17]。本研究結果顯示，接受放化療聯合特瑞普利單抗治療的Ⅲ期NSCLC 患者SCC-Ag、TK1 及CEA 水平均較低，說明應用放化療聯合特瑞普利單抗治療的Ⅲ期NSCLC 患者腫瘤標志物水平降低，可抑制腫瘤轉移。

在惡性腫瘤血管中，其結構及功能均存在異常情況，進而影響腫瘤微環境代謝，導致藥物在細胞內發揮的效果受到抑制，同時產生放射抵抗，從而降低治療效果[18]。VEGF 的表達與NSCLC 惡性程度、轉移及預后均具有密切聯系，其通過與低氧誘導因子結合，增強腫瘤細胞的缺氧耐受能力，進而增加血管通透性，并促進腫瘤細胞的增殖、轉移[19]。本研究結果顯示，Ⅲ期NSCLC 患者通過應用放化療聯合特瑞普利單抗治療，VEGF、CA125 水平均較低，說明放化療聯合特瑞普利單抗可抑制Ⅲ期NSCLC 患者腫瘤細胞的增殖、轉移。

T 淋巴細胞亞群在機體免疫應答中有著重要地位，當其比例失調，會降低T 淋巴細胞的抗腫瘤能力，促進腫瘤發生發展[20]。T 淋巴細胞在細胞免疫中發揮重要作用，可以直接殺傷靶細胞，并產生細胞因子，在免疫應答中占主導地位[21]。本研究結果顯示，Ⅲ期NSCLC 患者應用放化療聯合特瑞普利單抗治療，CD3+、CD4+表達均較高，且CD8+表達較低，說明放化療聯合特瑞普利單抗，可提高Ⅲ期NSCLC患者的免疫應答。

綜上所述，放化療聯合特瑞普利單抗治療Ⅲ期NSCLC 患者，可降低腫瘤標志物水平，提高機體免疫力。