新輔助內(nèi)分泌治療與新輔助化療治療激素受體陽(yáng)性/人表皮生長(zhǎng)因子受體2 陰性乳腺癌的療效比較△

倪健彬 ，王穎，吳祥虎

信陽(yáng)市中心醫(yī)院1 腫瘤外科，2 婦產(chǎn)科，河南 信陽(yáng) 464000

乳腺癌是臨床常見(jiàn)的婦科惡性腫瘤之一，具有較高的發(fā)病率及病死率，若不及時(shí)治療，可嚴(yán)重威脅女性生命健康[1-2]。激素受體（hormone receptor，HR）陽(yáng)性（+）/人表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）陰性（-）乳腺癌是常見(jiàn)的乳腺癌病理類型，新輔助化療是最常見(jiàn)的治療方法，但存在嚴(yán)重的不良反應(yīng)，可降低患者的耐受性，不利于患者的預(yù)后[3]。有研究顯示，HR+/HER2-乳腺癌屬于激素依賴性腫瘤，單純進(jìn)行輔助化療的效益不高，且患者耐受性及依從性較低，因此需要尋找新的治療方法提高臨床療效，延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間[4]。相關(guān)研究表明，新輔助內(nèi)分泌治療可抑制乳腺癌細(xì)胞的增殖，療效優(yōu)于新輔助化療，且患者的耐受性較強(qiáng)[5]。2015年St Gallen 專家共識(shí)認(rèn)為，與新輔助化療相比，絕經(jīng)后HR+/HER2-低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)乳腺癌患者更適宜接受新輔助內(nèi)分泌治療[6]。但患者對(duì)于新輔助內(nèi)分泌治療的敏感性及其對(duì)患者預(yù)后的影響仍存在爭(zhēng)議，因此，本研究比較新輔助內(nèi)分泌治療與新輔助化療治療HR+/HER2-乳腺癌的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年3 月至2022 年2 月信陽(yáng)市中心醫(yī)院收治的HR+/HER2-乳腺癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范（2015版）》[7]中關(guān)于乳腺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②經(jīng)病理學(xué)檢查確診為HR+/HER2-乳腺癌；③既往無(wú)放化療史。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他惡性腫瘤；②對(duì)內(nèi)分泌治療或化療不耐受；③腫瘤已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入110 例HR+/HER2-乳腺癌患者，依據(jù)治療方法的不同分為對(duì)照組和觀察組，每組55 例，對(duì)照組患者給予新輔助化療，觀察組患者給予新輔助內(nèi)分泌治療，治療后均擇期行手術(shù)治療。對(duì)照組患者年齡54～72 歲，平均（60.82±3.39）歲；臨床分期：Ⅱ期45 例，Ⅲ期10例。觀察組患者年齡54～73 歲，平均（60.79±3.41）歲；臨床分期：Ⅱ期46 例，Ⅲ期9 例。兩組患者年齡、臨床分期比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05），具有可比性。本研究經(jīng)過(guò)信陽(yáng)市中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過(guò)（2019-03-B5422）。

1.2 治療方法

對(duì)照組患者給予表柔比星+環(huán)磷酰胺新輔助化療：第1 天，表柔比星50～60 mg/m2靜脈滴注；第1～14 天，環(huán)磷酰胺3 mg/kg 口服。觀察組患者給予來(lái)曲唑新輔助內(nèi)分泌治療：來(lái)曲唑2.5 mg 口服，每天1 次。兩組患者均以28 天為1 個(gè)周期，共治療4個(gè)周期，治療后擇期行手術(shù)治療。

1.3 觀察指標(biāo)

①臨床療效：依據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[8]評(píng)估兩組患者的臨床療效，完全緩解，目標(biāo)病灶完全消失，至少持續(xù)4 周；部分緩解，目標(biāo)病灶長(zhǎng)徑總和與基線相比減少≥30%，至少持續(xù)4 周；疾病穩(wěn)定，目標(biāo)病灶長(zhǎng)徑總和與基線相比減少﹤30%或增加﹤20%；疾病進(jìn)展，目標(biāo)病灶長(zhǎng)徑總和與基線相比增加≥20%或出現(xiàn)新病灶。總有效率=（完全緩解+部分緩解）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②Ki-67 表達(dá)情況：治療前后，采用免疫組化法檢測(cè)Ki-67 表達(dá)情況，Ki-67≥30%為高表達(dá)，﹤30%為低表達(dá)。③血清腫瘤標(biāo)志物：治療前后，抽取兩組患者清晨空腹肘靜脈血5 ml，4000 r/min 離心10 min，離心半徑8 cm，-40 ℃冰箱保存待檢。采用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）、糖類抗原15-3（carbohydrate antigen 15-3，CA15-3）水平。④預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)：采用術(shù)前內(nèi)分泌預(yù)后指數(shù)（preoperative endocrine prognostic index，PEPI）評(píng)估兩組患者的預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)，0 分為低風(fēng)險(xiǎn)，1～3 分為中等風(fēng)險(xiǎn)，≥4 分為高風(fēng)險(xiǎn)。⑤比較兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括惡心、腹瀉或便秘、脫發(fā)、骨髓抑制、骨關(guān)節(jié)痛。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0 軟件對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；以P﹤0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效的比較

觀察組患者的治療總有效率為85.45%（47/55），高于對(duì)照組患者的69.09%（38/55），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.193，P=0.041）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效[n（%）]*

2.2 Ki-67 表達(dá)情況的比較

治療前，兩組患者Ki-67 表達(dá)情況比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）。治療后，觀察組患者Ki-67 高表達(dá)率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.05）。（表2）

表2 治療前后兩組患者Ki-67 表達(dá)情況的比較[n（%）]

2.3 腫瘤標(biāo)志物水平的比較

治療前，兩組患者血清CA125、CA15-3 水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）。治療后，兩組患者血清CA125、CA15-3 水平均低于本組治療前，觀察組患者血清CA125、CA15-3 水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.05）。（表3）

表3 治療前后兩組患者腫瘤標(biāo)志物水平的比較

2.4 預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)的比較

依據(jù)PEPI 評(píng)分，觀察組患者預(yù)后不良高風(fēng)險(xiǎn)7 例，中等風(fēng)險(xiǎn)48 例；對(duì)照組患者預(yù)后不良高風(fēng)險(xiǎn)18 例，中等風(fēng)險(xiǎn)37 例；觀察組患者預(yù)后不良高風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生率為12.73%（7/55），低于對(duì)照組患者的32.73%（18/55），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.264，P=0.012）。

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

觀察組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率為7.27%（4/55），明顯低于對(duì)照組患者的36.36%（20/55），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=13.643，P﹤0.01）。（表4）

表4 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況[n（%）]

3 討論

乳腺癌的發(fā)病機(jī)制可能與輻射、長(zhǎng)期服用雌激素、酗酒、遺傳相關(guān)，近年來(lái)，乳腺癌的發(fā)病率逐年升高，嚴(yán)重威脅女性生命健康[9]。目前乳腺癌多采用手術(shù)、放化療、靶向治療及內(nèi)分泌治療相結(jié)合的綜合治療，且不同類型的乳腺癌治療原理、方法也不同，對(duì)于中晚期乳腺癌即重癥乳腺癌，多采取新輔助化療。對(duì)于HR+/HER2-乳腺癌患者，單純性新輔助化療的效果不理想，患者耐受性較低，且易發(fā)生胃腸道反應(yīng)、脫發(fā)等不良反應(yīng)[10-11]。

表柔比星是一種常用的廣譜抗腫瘤藥物，其進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)可以嵌入腫瘤細(xì)胞DNA 而抑制其核酸合成，從而抑制腫瘤細(xì)胞周期，抑制乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)增殖[12]。環(huán)磷酰胺進(jìn)入患者體內(nèi)后被水解轉(zhuǎn)化為活化作用型磷酰胺氮芥，其屬于氮芥類衍生物，可阻斷腫瘤細(xì)胞周期[13-14]。但這兩種藥物可產(chǎn)生明顯的不良反應(yīng)，如骨髓抑制、脫發(fā)、心臟毒性、惡心、食欲減退等，且多數(shù)老年患者的耐受性較差，治療效果不佳。

新輔助內(nèi)分泌治療中，來(lái)曲唑可抑制芳香化酶分泌，降低雌激素水平，一般適用于絕經(jīng)后乳腺癌患者，且有研究顯示，其對(duì)人體各系統(tǒng)、器官等無(wú)潛在的細(xì)胞毒性，無(wú)致癌作用，大多數(shù)患者耐受性良好，且不良反應(yīng)發(fā)生率較低[15-17]。來(lái)曲唑還可與HR 競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)增殖的效果，且有研究顯示，其對(duì)HR+乳腺癌患者的治療效果較好[18-19]。本研究比較新輔助內(nèi)分泌治療與新輔助化療治療HR+/HER2-乳腺癌的效果，結(jié)果顯示，觀察組患者的治療總有效率為85.45%，高于對(duì)照組患者的69.09%，不良反應(yīng)總發(fā)生率為7.27%，明顯低于對(duì)照組患者的36.36%。提示新輔助內(nèi)分泌治療HR+/HER2-乳腺癌患者的效果優(yōu)于新輔助化療，且不良反應(yīng)發(fā)生率更低。劉戰(zhàn)平和劉俊彪[20]的研究顯示，絕經(jīng)后HR+乳腺癌患者接受新輔助內(nèi)分泌治療的效果優(yōu)于新輔助化療，且不良反應(yīng)更少，與本研究結(jié)果相似。但Wright 等[21]的回顧性分析結(jié)果顯示，新輔助化療與新輔助內(nèi)分泌治療對(duì)HR+/HER2-乳腺癌患者有相似的部分緩解率和總生存率。

Ki-67 是與細(xì)胞增殖有關(guān)的一種細(xì)胞核中的核抗原，與腫瘤細(xì)胞周期和DNA 合成有關(guān)，Ki-67 在健康人體內(nèi)不表達(dá)，而腫瘤細(xì)胞中Ki-67水平越高，腫瘤的惡性程度就越高，與乳腺癌的發(fā)生發(fā)展及患者的預(yù)后密切相關(guān)[22-23]。CA125、CA15-3 是乳腺癌常見(jiàn)的腫瘤標(biāo)志物，可反映腫瘤狀態(tài)[24]。本研究結(jié)果顯示，治療前，兩組患者Ki-67 表達(dá)情況無(wú)差異（P﹥0.05）；治療后，觀察組患者Ki-67 高表達(dá)率低于對(duì)照組（P﹤0.05）。治療后，兩組患者血清CA125、CA15-3 水平均低于本組治療前，且觀察組低于對(duì)照組。提示新輔助內(nèi)分泌治療HR+/HER2-乳腺癌患者的效果優(yōu)于新輔助化療。PEPI 可反映患者的預(yù)后情況[22]，本研究結(jié)果顯示，觀察組患者預(yù)后不良高風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生率為12.73%，低于對(duì)照組患者的32.73%。提示新輔助內(nèi)分泌治療乳腺癌患者的預(yù)后優(yōu)于新輔助化療[25]。

綜上所述，新輔助內(nèi)分泌治療HR+/HER2-乳腺癌患者的療效和預(yù)后均優(yōu)于新輔助化療，可抑制Ki-67 的表達(dá)，降低腫瘤標(biāo)志物水平，安全性較高。