基于臨床病理特征的人工智能胃癌生存預測模型構建及效能驗證

周璐青 廖旭慧 曹學全 蔣蘇甜

據2024 年中國癌癥報告顯示，胃癌的死亡率（10.1%）位列第3 位[1]。手術切除和化療是目前能有效提高胃癌患者無進展生存期和總生存率的治療手段，但患者預后仍然很差，晚期胃癌患者的5 年生存率僅為10%左右[2]。對胃癌患者進行早期的生存預測可指導臨床進行早期干預，有效改善臨床預后管理。目前病理分期是臨床常用的指導治療選擇的指標，但仍然無法準確預測患者的生存情況[3]。

患者的年齡對于生存結局來說是一個重要因素。一般來說，年輕患者可能有更好的生存機會，因為他們通常更適合接受侵入性治療[4]。胃癌的發病率和生存率在男性和女性之間存在差異[5]。在某些地區，男性患者的發病率較高，但女性患者的生存率較低。也有研究表明隨著腫瘤侵襲的加深，胃癌腫瘤位置會影響患者的長期生存[6-7]。病理分期是評估胃癌患者生存的重要因素之一[8]，它考慮了腫瘤大小、淋巴結受累情況以及是否有遠處轉移。病理分期較早通常與更好的生存率相關。目前尚無對胃癌患者病理信息方面生存預測情況的系統研究。近年來，隨著大數據和人工智能（artificial intelligence，AI）的深入融合發展，將臨床病理特征與AI 技術相結合的個性化醫療方法，正在逐步應用于臨床研究[9]。利用臨床常規的病理檢查結果，結合AI 算法形成客觀、高效的輔助生存預測模型，將有望為胃癌生存預測提供有力的支持。本研究通過對200 例胃癌患者的病理信息進行分析，篩選與生存結局高度相關的指標，結合AI 算法構建胃癌生存預測模型，并在獨立驗證隊列中驗證模型的預測效能，以期為胃癌生存預測提供新的策略與理論基礎。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2016 年6 月至2018 年5 月麗水市人民醫院就診的200 例胃癌患者，男158 例，女42 例，年齡21～89 歲。納入標準：（1）術后病理檢查均證實為胃癌；（2）術后病理檢查示腫瘤上、下切緣均為陰性；（3）臨床病理資料及術后隨訪資料完整可靠。排除標準：（1）術前影像學檢查證實腫瘤遠處轉移；（2）術后30 d內死亡；（3）患者因病灶持續性出血、狹窄等急癥而行局部切除；（4）術中見腹盆腔廣泛種植轉移。本研究經麗水市人民醫院醫學倫理委員會審查通過（批準文號：LLW-FO-403），所有患者均知情同意。

1.2 方法 通過醫院臨床信息系統收集患者的人口學信息及臨床資料，包括年齡、性別、生存情況、生存結局、腫瘤大小、淋巴結轉移、TNM 分期、是否存在神經浸潤或血管浸潤等。腫瘤浸潤深度和區域淋巴結狀況按國際抗癌聯盟和美國癌癥聯合委員會于2010年提出的第七版TNM 分期系統進行分類。

1.3 隨訪 所有患者均通過門診或電話隨訪，術后第1 年每3 個月隨訪1 次，從第2 年開始，每6 個月隨訪1次，隨訪時間5 年，隨訪終點事件為患者死亡或隨訪截止，隨訪截止時間為2023 年7 月1 日，統計所有患者結局情況。

1.4 AI 建模分析 采用10 倍交叉驗證法將200 例患者以2∶8 的比例分為建模隊列40 例和驗證隊列160例。利用建模隊列構建胃癌生存預測模型。結合6 種AI 算法，包括隨機梯度提升（stochastic gradient boosting，gbm）、廣義線性模型（generalized linear model，glmnet）、邏輯回歸模型（penalized logistic regression，plr）、徑向基函數核支持向量機（support vector machines with radial basis function kernel，svmRadial）、貝葉斯模型（naive_bayes）和隨機森林模型（random forest，ranger），對建模隊列的數據進行AI 學習構建智能模型。采用5 折交叉驗證法獲得各算法的最佳模型。繪制ROC 曲線，在約登指數最大時選擇最佳截斷值。根據各算法建立的最優模型，使用AUC、Kappa、準確度、靈敏度和特異度評估模型在驗證隊列中的表現，選擇綜合表現最穩健的算法模型作為最終模型。

1.5 統計學處理 采用SPSS 25.0 統計軟件。正態分布的計量資料以表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；非正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗；計數資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。采用Spearman 秩相關分析生存情況與病理特征的相關性，r的絕對值（|r|）越大，變量間的相關性越強。采用ROC 曲線進行病理特征預測胃癌患者生存的效能分析。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 200 例患者的臨床基本特征 200 例患者死亡91例，平均生存時間為748.50（362.50，1 124.75）d；存活109 例，平均生存時間為2 230.00（2 009.00，2 425.50）d。其中腫瘤位置在胃竇的患者占比最大（40.5%），其次是賁門、胃體和其他部位（胃角、幽門、殘胃），分別占26.0%、18.5%和15.0%。分化程度上主要以低分化和中分化為主，高分化占比較少，僅占4.0%。組織學類型以腺癌為主（81.0%），其他印戒細胞癌及混合型僅占19.0%。脈管出現癌栓79 例（39.5%），出現神經浸潤93 例（46.5%），發生淋巴結轉移114 例（57.0%），腫瘤最大徑≥6 cm 44 例（22.0%），腫瘤分期處于Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期的患者分別占比33.0%、21.5%和45.5%，無處于Ⅳ期的患者，見表1。

表1 200例胃癌患者的臨床基本特征

2.2 胃癌患者的病理特征與生存情況的關系 存活組與死亡組患者腫瘤最大徑、淋巴結轉移、腫瘤位置、神經浸潤和TNM 分期分布的差異均有統計學意義（均P＜0.05），而兩組患者淋巴結轉移、分化程度、組織學類型及脈管癌栓的差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表2。

表2 胃癌患者的病理特征與生存情況的關系

2.3 胃癌患者的病理特征與生存結局的相關性分析 結果顯示，患者的腫瘤位置與生存結局呈負相關（P＜0.05），腫瘤最大徑、神經浸潤、淋巴結轉移和TNM 分期與生存結局均呈正相關（均P＜0.05），見表3。

表3 胃癌患者的病理特征與生存結局的相關性分析

2.4 病理特征預測胃癌患者生存的效能分析 腫瘤位置、腫瘤最大徑、神經浸潤、淋巴結轉移、TNM 分期單項指標預測患者生存的AUC 均＞0.500，見表4。

表4 病理特征預測胃癌患者生存的效能分析

2.5 預測胃癌患者生存的AI 模型構建與效能評估結果顯示，AUC 最大的模型為gbm 算法，AUC 為0.820；其次是svmRadial 算法，AUC 為0.817；隨后依次是ranger 算法、naive_bayes 算法、glmnet 算法和plr 算法，見圖1。綜合比較6 種算法的多維度考量指標發現，基于svmRadial 算法下的5 項病理特征組合生存預測模型綜合效能最佳，AUC 為0.817，靈敏度為0.762，特異度為0.833，準確度為0.795，見圖2A。雖然AUC 不是最佳，但綜合靈敏度、特異度和準確度來看其綜合水平較強，模型將更為穩健。通過分析svmRadial 算法構建的模型中5 項病理特征的貢獻度情況，發現腫瘤最大徑指標在模型構建中貢獻度最大，其次是TNM 分期和淋巴結轉移，神經浸潤和腫瘤位置貢獻較小，見圖2B。

圖1 5 項病理特征聯合6 種AI 算法構建的胃癌生存預測模型效能比較

圖2 svmRadial 算法下的5 項病理特征組合生存預測模型ROC曲線和指標建模貢獻度分析（A：ROC 曲線；B：建模貢獻度分析）

2.6 胃癌生存預測AI 模型效能驗證 經過6 種AI 算法對建模隊列進行機器學習后，選擇綜合效能最佳的svmRadial 算法下的5 項病理特征組合生存預測模型在獨立驗證隊列（160 例）中進行模型效能驗證。結果顯示，在驗證隊列中svmRadial 算法下的5 項病理特征組合生存預測模型AUC 為0.624，見圖3。

圖3 svmRadial 算法下的5 項病理特征組合生存預測模型在驗證隊列中的ROC 曲線

3 討論

每年全球新發胃癌病例近100 萬例，其中約一半發生在中國[10]。影響胃癌發病的危險因素主要包括幽門螺桿菌感染、飲食習慣、吸煙等[11]。許多患者在早期無癥狀，且無有效的篩查方法診斷早期胃癌。胃癌患者往往診斷時已為晚期，導致生存和預后較差。事實上，胃癌患者的腫瘤病理特征與患者的生存及預后具有非常顯著的相關性[12]。通過臨床隊列探討胃癌患者的病理特征與生存結局及預后的關系并構建生存預測模型，對臨床預后管理非常有意義。

胃癌生存預測模型通常基于患者的臨床和生物學特征，如年齡、性別、病理分期、腫瘤大小、淋巴結受累情況、分子生物學標志物等信息[13]。這些特征用于預測患者的生存情況，幫助臨床醫師和患者做出治療決策。本研究探討了臨床病理特征對胃癌患者生存預測的臨床價值，通過對生存組與死亡組的病理特征比較發現，腫瘤最大徑、淋巴結轉移、腫瘤位置、神經浸潤和TNM 分期在兩組的分布差異均有統計學意義（均P＜0.05），這與其他研究結果一致。腫瘤最大徑、淋巴結轉移、神經浸潤及TNM 分期能夠提示患者的疾病發展及惡性程度，與患者的生存結局存在最直接的關系。腫瘤大小會影響胃癌等空腔臟器腫瘤的預后，應納入腫瘤大小以更好地預測預后[14]。本研究還發現，兩組患者腫瘤位置的分布也存在明顯差異，生存組患者的腫瘤位置分布在賁門、胃竇和胃體的比例相當，而死亡組患者則大部分分布在胃竇，占比53.8%，差異有統計學意義（P＜0.05）。既往研究報道胃癌患者術后預后與年齡、惡性程度、腫瘤分期、腫瘤部位等多種因素有關[15]。一般認為胃體部癌預后較好，胃底賁門和竇部較差，廣泛浸潤者最差。

本研究發現，腫瘤位置、腫瘤最大徑、神經浸潤、淋巴結轉移和TNM 分期可能是胃癌患者生存預測有潛力的指標。相關性分析顯示腫瘤位置在賁門、胃竇和胃體的患者，腫瘤最大徑越大的患者，發生神經浸潤的患者，淋巴結發生轉移的患者，生存結局越差，但相關性程度較弱。為了評估這5 項指標預測患者生存的能力，通過邏輯回歸模型與ROC 曲線分析比較了單項指標檢測及聯合檢測的預測效能。結果顯示，5 個單項指標均具有預測患者生存結局的潛能（AUC＞0.5，P＜0.05），效能最優的指標是腫瘤最大徑，AUC為0.679。

機器學習和AI 技術的快速發展為胃癌預測模型的改進提供了機會。深度學習、神經網絡等技術已經用于數據分析和模型開發，以更好地理解和預測胃癌。Li 等[16]在測試隊列（257 例）中構建AI 模型診斷印戒細胞癌胃癌的AUC、靈敏度和特異度分別為0.786、0.773 和0.692。AI 模型預測高危患者的中位總生存期明顯短于低危患者。本研究為了進一步研究5 項病理特征的生存預測效能，聯合AI 算法構建胃癌5 項病理特征組合生存預測模型。結果顯示基于svmRadial 算法下構建的預測模型效能明顯提高，在建模隊列中綜合比較6 種算法的多維度考量指標，基于svmRadial 算法下的5 項病理特征組合生存預測模型綜合效能最佳，AUC 為0.817，靈敏度為0.762，特異度為0.833，準確度為0.795。雖然AUC 不是最高的，但綜合靈敏度、特異度和準確度來看其綜合水平較強，模型將更為穩健。svmRadial 算法作為一種成熟的機器學習方法，在解決基于多樣化和復雜臨床數據的癌癥預測問題方面具有很大的潛力[17]。svmRadial 算法可以解決高維特征的分類和回歸問題，模型最終結果無需依賴全體樣本，只需依賴支持向量。另外，在樣本量中等偏小的情況也有較好的效果，有一點泛化能力和魯棒性。在擴大樣本量的驗證隊列中AUC 也可達0.624。雖然在驗證隊列沒有顯示出非常優異的效能，考慮與本研究樣本量有限相關，樣本信息存在一定的偏倚，但不影響得出svmRadial 算法支持下的5 項病理特征組合生存預測模型具備術前預測胃癌患者生存結局能力的結論。這提示AI 技術能夠有效提升5 項病理特征組合的預測效能，從多維度綜合分析患者情況，具有優異的輔助潛能。

本研究存在以下幾個局限性：樣本量相對較少的情況下可能會造成分析結果有所偏倚，后續的研究應當擴大研究隊列，開展多中心大隊列下的深入研究。另外，本研究屬于回顧性研究，研究設計上缺乏一定程度的統一性，后續研究需注意研究的前瞻性意義。需要注意的是，生存預測模型通常是復雜的，需要大量的數據和專業知識來構建和維護。此外，模型的效能也可能會隨著時間和新數據的積累而發生變化，因此需要在多中心大樣本量的研究中進一步評估這項智能預測模型的臨床價值。更重要的是，預測模型的使用應該始終與臨床醫師的臨床判斷相結合，而不是替代醫師的決策。總之，胃癌預測模型的研究正在朝著更加精確和個性化的方向發展，本研究結果希望為改善胃癌患者的預后管理提供研究思路和理論基礎。