放射性核素診療一體化臨床研究進展

宋祥銘,呂小迎,蘭曉莉

(華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院核醫學科 分子影像湖北省重點實驗室生物靶向治療教育部重點實驗室,湖北 武漢 430022)

診療一體化成像于2005年首次用于腫瘤放療規劃[1]。放射性核素診療一體化包括核醫學分子影像及靶向放射性核素治療(targeted radionuclide therapy, TRT),利用放射性藥物在細胞、分子水平診斷疾病,篩選可獲益于TRT者,并監測治療后改變,以便及時調整治療方案;放射性治療藥物聚集于病灶,通過其在衰變過程中發射的帶電粒子引起的輻射生物學效應治療疾病。核醫學將分子影像與TRT的內照射治療優勢相結合,開辟了診療一體化“所見即所治”的新局面。

1 相關藥物

目前用于放射性核素診療一體化藥物的主要結構包括性質適宜的放射性核素、對目標靶點具有高親和力與特異性的配體分子以及二者的連接體。放射性核素在衰變過程中釋放出不同類型的射線,其中99Tcm、18F、68Ga與64Cu可產生γ射線或β+射線而用于SPECT或PET顯像;部分核素可釋放高能α粒子、β-粒子或俄歇電子而損傷腫瘤細胞與腫瘤微環境中間質細胞的DNA并抑制DNA修復,進而殺傷腫瘤。目前發射β-粒子的放射性核素有131I、177Lu與90Y等,以及發射α粒子的225Ac、212Pb與213At等[2]臨床應用最為廣泛。應用123I/131I、124I/131I、68Ga/177Lu、99Tcm/188Re與64Cu/67Cu等核素配對,可實現一體化診斷與治療。

理想的放射性藥物應滿足以下要求[3]:①連接放射性核素后,與其對應受體具有高親和力,可高特異性與之結合;②體內代謝循環半衰期與對應放射性核素半衰期相匹配;③安全可靠,對非靶組織的毒性低、可接受。131I是核醫學使用最早且應用最廣的診療一體化放射性核素,可靶向鈉碘轉運體(sodium iodide symporter, NIS)。目前對于模擬腎上腺素類似物、靶向生長抑素受體(somatostatin receptor, SSTR)、前列腺特異性膜抗原(prostate specific membrane antigen, PSMA)與趨化因子受體4(C-X-C chemokine receptor type 4, CXCR4)等的研究均已較為深入,且已開發出多種類型的相應配體,包括小分子藥物、多肽類及不同大小的完整或片段抗體等。放射性核素依靠雙功能螯合劑及藥代動力學修飾連接子等與配體耦聯。

2 臨床應用

2.1124I/131I131I廣泛用于治療分化型甲狀腺癌,釋放的β-粒子平均組織穿透距離約1 mm,可直接作用于術后殘余甲狀腺組織及轉移灶而產生“交叉火力”效應,且較少破壞周圍正常組織;利用131I同時發射的γ射線可行SPECT全身顯像,以觀察體內殘余攝碘病灶,但圖像質量較低[4]。

124I PET/CT為甲狀腺腫瘤診療一體化提供了新方法。RUHLMANN等[5]報道,124I PET/CT和131I SPECT/CT對具有攝碘能力的甲狀腺癌轉移灶的檢出率分別為98.24%(223/227)和99.12%(225/227),二者符合率97.36%(221/227),提示124I PET/CT用于個體化治療甲狀腺癌具有可行性。此外,124I PET/CT對部分淋巴結轉移的敏感度亦高于131I SPECT/CT[6]。

放射性碘難治性甲狀腺癌(radioiodine refractory thyroid cancer, RAIR-TC)通常為“失分化表型”,腫瘤細胞NIS表達降低,常規131I治療難以起效,對其進行“再分化”治療的目的在于恢復腫瘤細胞的攝碘能力,使131I治療RAIR-TC成為可能;分別于治療前與治療后進行124I PET/CT掃描有助于判斷病灶碘攝取恢復情況并輔助后續治療[7]。

2.2123I、124I/131I-間碘芐胍(metaiodobenzylguanidine, MIBG) MIBG是去甲腎上腺素類似物。123I-MIBG廣泛用于診斷嗜鉻細胞瘤[8]、副神經節瘤(pheochromocytoma and paragangliona, PPGL)、神經母細胞瘤(neuroblastoma, NB)[9]及神經內分泌腫瘤等。124I-MIBG PET探測腫瘤效率高,有助于診斷與篩選適于接受高度特異性活性(high specific activity, HSA)131I-MIBG治療者,其圖像質量較好,早期診斷嗜鉻細胞瘤準確率高,再分期效果佳[10];且對伴遠處轉移的復發性NB,低劑量124I-MIBG PET可較123I-MIBG SPECT/CT檢出更多病灶[11]。HSA131I-MIBG是被美國食品與藥品監督管理局(Food and Drug Administration, FDA)批準用于治療無法手術、已廣泛轉移且MIBG顯像陽性PPGL的首種藥物,可減少內分泌和心血管系統不良反應[12],亦有助于改善PPGL患者預后并控制血壓[13]。

2.368Ga/177Lu-DOTATATE 肽受體放射性核素治療(peptide receptor radionuclide therapy, PRRT)應用發射α或β-射線的放射性核素標記腫瘤靶向多肽,后者與腫瘤細胞膜上的受體特異性結合后內化至細胞內,通過射線殺傷腫瘤細胞。以SSTR2為主的SSTR過表達是神經內分泌腫瘤(neuroendocrine tumor, NET)的重要特征之一,使得生長抑素受體成像(somatostatin receptor imaging, SRI)及PRRT在NET中應用廣泛。SRI最常采用放射性核素標記的生長抑素類似物(somatostatin analogue, SSA),主要包括68Ga-DOTATOC、68Ga-DOTATATE及68Ga-DOTANOC等,其與SSTR結合后形成的受體-配體復合物迅速內化,使SSTR陽性腫瘤呈現高對比度。CROWN等[14]對101例NET行68Ga-DOTATATE PET/CT檢查,于1/3患者中檢出了其他成像方式未能發現的原發腫瘤及隱匿性淋巴結、骨或肝轉移。68Ga-DOTA-SSA對SSTR2具有高親和力,其中又以DOTATATE親和力最高,DOTANOC、DOTATOC次之[15];且SSTR PET定量參數與相應組織SSTR免疫組織化學評分具有良好相關性[16]。

臨床管理NET及治療PRRT中可常規使用SSTR PET。對PRRT的治療反應主要取決于靶病變SSTR表達。基線SSTR PET可提供SSTR表達水平及腫瘤異質性相關信息;改良Krenning評分或可直接以腫瘤攝取≥肝臟本底作為PRRT納入標準[17]。治療前SSTR PET也可用于預測PRRT治療反應及無進展生存期(progression free survival, PFS)[18-19]。SHARMA等[19]認為基線最大標準攝取值<13.0的單發病變對177Lu-DOTATATE PRRT的治療反應較差、PFS較短。SSTR成像亦可用于評估治療反應[20-22],以指導個體化PRRT。

基于診療一體化,SSA PRRT已成為治療NET的有效手段,主要以177Lu和90Y作為治療性核素,且以前者為主。177Lu-DOTATATE治療晚期中腸NET可延長患者OS,安全性較高[23],可使原發腫瘤從無法切除變為可切除[24];但相關臨床PRRT方案未考慮個體差異的影響。一項Ⅱ期臨床試驗[25]以預定腎臟劑量為限值調整PRRT治療周期,獲得了更持久的反應及更高生存率,且未引起明顯毒性反應。PRRT有效性和安全性仍有很大改進空間,迄今尚無以最佳腫瘤吸收劑量為目標的劑量學優化方案。相比β-粒子,α粒子能量更高、穿透距離更短,用于靶向治療優勢明顯。利用212Pb-DOTATATE[26]或225Ac-DOTATATE[27]等的SSTR靶向α核素治療可為治療177Lu-DOTATATE耐藥者提供新的選擇。

2.418F、68Ga/177Lu-PSMA PSMA為Ⅱ型跨膜蛋白,高表達于多數前列腺癌(prostate cancer, PC)細胞膜表面。PSMA PET/CT指導下的177Lu-PSMA治療正在成為精確診斷和治療PC的重要方法。靶向PSMA的脲基類化合物小分子抑制劑(18F-DCFPyL、68Ga-PSMA-11和68Ga-PSMA-617)PET/CT定位前列腺腫瘤、判斷其T分期的準確率與盆腔多參數MRI(multiparametric MRI, mpMRI)相當,且18F-DCFPyL PET的定位效果優于mpMRI[28]。68Ga-PSMA-11 PET/CT檢測淋巴結轉移的準確率顯著高于常規CT或骨掃描[29],可檢出43% 前列腺特異性抗原(prostate specific antigen, PSA)<0.2 ng/ml的生化復發,且檢出率隨PSA升高而上升[30];PSA變化范圍較大時,18F-DCFPyL PET/CT對于根治性前列腺切除術后或放療后首次生化復發的檢出率更高[31]。

以177Lu-PSMA-617為代表的靶向PSMA放射性配體療法(PSMA radioligand therapy, PRLT)廣泛用于治療PSMA PET顯像陽性的轉移性去勢抵抗性PC(metastatic castration resistance PC, mCRPC)。HOFMAN等[32]以68Ga-PSMA-11 PET/CT篩選PSMA表達陽性的mCRPC患者,發現相比卡巴他賽,177Lu-PSMA-617治療下PSA響應率更高且PFS延長,不良事件發生率更低。針對PSMA PET/CT顯像陽性mCRPC患者行177Lu-PSMA-617聯合標準治療,可比單一標準治療延長PFS與OS,并顯著延后出現癥狀性骨骼事件或死亡的時間[33-34]。目前雄激素受體通路抑制劑(androgen receptor pathway inhibitor, ARPI)與化療是治療mCRPC的一線方案,但部分病例于ARPI治療后仍發生疾病進展。SARTOR等[35]對ARPI治療后進展但未接受過化療的mCRPC患者行177Lu-PSMA-617治療,發現相比換用其他ARPI相比,可顯著延長放射學PFS。

理想情況下應以同種核素標記藥物進行診斷與治療,如64Cu與67Cu可分別標記相同配體分子。一項多中心前瞻性Ⅰ期臨床研究[36]結果顯示,64Cu-SAR-bisPSMA檢測經組織病理學證實但未經治療PC的能力與其安全性均良好。相比68Ga-PSMA-11 PET/CT,64Cu-SAR-bisPSMA攜帶2個配體基團靶向PSMA,克服了單一PSMA配體探針低吸收和低保留的缺陷,可增加腫瘤攝取并檢出更多病灶。已有多中心劑量遞增臨床試驗[37]結果顯示,64Cu/67Cu-SAR-bisPSMA可用于診斷,篩選及治療表達PSMA的mCRPC患者。

2.568Ga-PentixaFor/177Lu-PentixaTher CXCR4高表達于多種實體瘤和血液系統惡性腫瘤,適用于分子影像診斷和TRT[38]。靶向CXCR4的放射性示蹤劑可精確反映疾病位置,目前以68Ga-PentixaFor研究最為廣泛。相比18F-FDG,68Ga-PentixaFor識別多發性骨髓瘤的準確率較高,腫瘤攝取與分期、反映疾病活動度的多種標志物相關[39];基于CXCR4的PET顯像可用于選擇適合177Lu/90Y-PentixaTher治療的患者。骨髓為最易發生177Lu-PentixaTher急性中毒的器官[40],其吸收劑量具有高度異質性。177Lu/90Y-PentixaTher可用于同種異體造血干細胞移植前清髓治療,但腎臟成為CXCR4定向放療的劑量限制器官。

3 放射免疫顯像與治療

依靠抗體與抗原間的高親和力與高特異性,以結構完整的單克隆抗體及其片段衍生物為載體搭載放射性核素,可針對同一靶點實現一體化放射免疫顯像(radioimmunoimaging, RII)與放射免疫治療(radioimmunotherapy, RIT)。FDA已批準90Y-ibritumomab tiuxetan替伊莫單抗(Zevalin)和131I-tositumomab托西莫單抗(Bexxar)與白細胞共同抗原CD20結合用于治療淋巴瘤;國內則已批準131I-腫瘤細胞核人鼠嵌合單克隆抗體注射液及131I-美妥昔單抗注射液上市,前者主要靶向作用于腫瘤壞死區域中的變性、壞死細胞,后者可與肝癌細胞膜蛋白中的HAb18G抗原結合,用于無法手術切除或術后復發的原發性肝癌,以及不適宜行TACE治療或經TACE治療無效、復發的晚期肝癌;此外,針對靶向表皮生長因子受體、人表皮生長因子受體-2、癌胚抗原、磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3與間皮素等臨床研究正在進行中。

抗體藥代動力學的特殊性及腫瘤微環境的復雜性給RII和RIT帶來重大挑戰。完整單克隆抗體分子量大,主要通過肝臟代謝,易沉積于肝、脾與骨髓,在實體瘤中的滲透效果不理想。采用納米抗體可增強腫瘤浸潤,但在體時間較短[41]。使用預靶向新型給藥策略可提高安全性。自組裝和解組裝的新型蛋白質工程技術及開發Affibody分子等新型載體有助于推動RIT發展[42]。

4 小結

放射性核素診療一體化為診斷及治療惡性腫瘤帶來新的希望。131I已用于甲狀腺癌臨床診療;以68Ga/177Lu-DOTATATE、68Ga/177Lu-PSMA等為代表的PRRT和PRLT已獲FDA批準,并在國內開展Ⅲ期臨床試驗。隨著已有藥物臨床應用的拓展和創新藥物的不斷研發,放射性核素診療一體化應用前景廣闊。

利益沖突:全體作者聲明無利益沖突。

作者貢獻:宋祥銘查閱文獻、撰寫文章;呂小迎撰寫文章;蘭曉莉指導、審閱文章、經費支持。