靜息態(tài)功能MRI腦網(wǎng)絡(luò)用于研究帕金森病伴凍結(jié)步態(tài)進展

趙夢婉,卜書婷,范國光

(中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院放射科,遼寧 沈陽 110001)

帕金森病(Parkinson disease, PD)是進行性神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病,以靜止性震顫、肌張力增高、運動遲緩及姿勢平衡障礙為典型臨床表現(xiàn)[1]。凍結(jié)步態(tài)(freezing of gait, FOG)是PD致殘性步態(tài)障礙,指欲行走時或前進中步伐突然中止或明顯遲緩[2]并常致跌倒等[3],且發(fā)生率隨PD病程延長而逐漸增加[4]。目前研究[5]認(rèn)為FOG為運動、認(rèn)知和情緒相互作用的結(jié)果,且與多巴胺神經(jīng)元損傷或離散腦區(qū)改變及潛在腦網(wǎng)絡(luò)功能障礙有關(guān)。靜息態(tài)功能MRI(resting-state functional MRI, rs-fMRI)可檢測靜息態(tài)下腦組織功能連接(functional connectivity, FC),并對具有特定功能的離散腦區(qū)進行整合分析[6],以反映大腦神經(jīng)元基線活動,檢測FC在血氧水平依賴(blood oxygen level-dependent, BOLD)信號波動中的作用[7],研究靜息態(tài)腦網(wǎng)絡(luò)常用方法包括基于種子點的分析、獨立成分分析(independent component analysis, ICA)及圖論分析等。本文就rs-fMRI腦網(wǎng)絡(luò)用于研究PD伴FOG進展進行綜述。

1 全腦網(wǎng)絡(luò)拓?fù)湫再|(zhì)

人腦具有小世界屬性,以聚類系數(shù)較高和路徑長度較短為特征[8]。一項為期5年的隨訪研究[9]發(fā)現(xiàn),期間出現(xiàn)與未出現(xiàn)FOG的PD患者基線腦全局屬性無明顯差異,表明患者出現(xiàn)FOG癥狀前,全腦整體拓?fù)涮匦圆o顯著變化。RUAN等[10]基于圖論方法發(fā)現(xiàn)PD伴與不伴FOG患者全腦功能網(wǎng)絡(luò)拓?fù)渲笜?biāo)僅于節(jié)點水平存在顯著差異,表明即使患者已出現(xiàn)FOG,其腦網(wǎng)絡(luò)整體拓?fù)涮匦宰兓噍^小。但另有研究[11-12]顯示PD伴FOG患者腦局部效率高于不伴FOG患者及健康對照(healthy control, HC)。與小世界網(wǎng)絡(luò)相比,隨機網(wǎng)絡(luò)的模塊化信息處理水平及容錯能力更低[13]。LI等[14]報道,相比不伴FOG者,PD伴FOG患者全腦功能網(wǎng)絡(luò)出現(xiàn)隨機化轉(zhuǎn)變,提示FOG可能與全腦功能網(wǎng)絡(luò)處理信息能力或容錯能力降低有關(guān)。目前對PD伴FOG的全腦水平rs-fMRI研究結(jié)果各異,但基本可認(rèn)為其腦網(wǎng)絡(luò)已出現(xiàn)隨機化轉(zhuǎn)變,而對于其后隱藏網(wǎng)絡(luò)、節(jié)點水平功能改變尚需進一步分析。

2 注意網(wǎng)絡(luò)

綜合注意力控制系統(tǒng)主要包括腹側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)(ventral attention network, VAN)和背側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)(dorsal attention network, DAN),對于維持正常運動行為具有關(guān)鍵作用[15];VAN參與對外部刺激的反應(yīng)并轉(zhuǎn)移注意力,DAN則介導(dǎo)主動的自上而下的注意力分配[16]。步態(tài)和姿勢于學(xué)習(xí)后成為自動性熟練動作,正常情況下所需主動注意力較少[17];PD患者運動自動性受損導(dǎo)致其步態(tài)更多依賴主動注意資源。

MAIDAN等[18]通過圖論研究發(fā)現(xiàn)PD伴FOG患者右側(cè)額中回(middle frontal gyrus, MFG)關(guān)鍵節(jié)點損傷可致DAN內(nèi)的全局效率降低,而VAN連通性無明顯改變;DAN全局效率降低與FOG調(diào)查問卷(FOG questionnaire, FODQ)評分相關(guān);即PD患者熟練動作自動性喪失導(dǎo)致其對DAN依賴性增高,而DAN網(wǎng)絡(luò)內(nèi)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)改變造成DAN功能相對超載而引起FOG。LI等[9]發(fā)現(xiàn)5年隨訪期內(nèi)出現(xiàn)FOG的PD患者基線水平左側(cè)MFG度中心性(degree centrality, DC)高于未出現(xiàn)FOG者。MFG或具有VAN與DAN轉(zhuǎn)換器的作用;基于DAN超載理論,推斷MFG功能損傷可能是FOG產(chǎn)生的關(guān)鍵過程。

PD伴FOG患者亦可出現(xiàn)DAN與大腦其他網(wǎng)絡(luò)間FC異常。一項基于ICA的研究[16]報道,PD伴FOG患者DAN與內(nèi)側(cè)視覺網(wǎng)絡(luò)(medial visual network, mVN)及感覺運動網(wǎng)絡(luò)(sensorimotor network, SMN)間FC降低。視覺網(wǎng)絡(luò)對PD患者步態(tài)亦有重要作用[19],視覺網(wǎng)絡(luò)與執(zhí)行、運動網(wǎng)絡(luò)間[20-21]耦聯(lián)受損可能干擾視覺-空間注意轉(zhuǎn)換過程,使PD患者于復(fù)雜行走情況下出現(xiàn)FOG,即感知障礙。

3 額頂網(wǎng)絡(luò)

額頂網(wǎng)絡(luò)(frontoparietal network, FPN)是與尾狀核存在廣泛FC的大型功能網(wǎng)絡(luò),與高階認(rèn)知關(guān)系密切[22-23]。PD伴FOG患者認(rèn)知水平較差,可見認(rèn)知網(wǎng)絡(luò)內(nèi)部FC改變及認(rèn)知網(wǎng)絡(luò)與基底節(jié)網(wǎng)絡(luò)間解耦聯(lián)現(xiàn)象[24]。

圖論分析結(jié)果[13]顯示,PD伴FOG患者額頂網(wǎng)絡(luò)內(nèi)左側(cè)額下回及右頂上回節(jié)點效率(nodal efficiency, NE)降低,左側(cè)額下回及右緣上回DC降低。PD伴FOG患者右側(cè)顳下回(inferior temporal gyrus, ITG)和左側(cè)MFG的DC減少;右側(cè)ITG的DC與FOGQ評分呈負(fù)相關(guān),且可用于診斷FOG[25]。另有學(xué)者[26]發(fā)現(xiàn)PD伴FOG患者中腦皮質(zhì)與右中央后回和緣上回、中扣帶回FC顯著降低,且額頂顳葉內(nèi)FC水平與蒙特利爾認(rèn)知評估量表(Montreal cognitive assessment, MOCA)、統(tǒng)一PD定量表(unified PD rating scale, UPDRS)和FOG嚴(yán)重程度評分相關(guān)。雖然不同研究結(jié)果差異較大,但FPN功能損壞、與基底節(jié)的特殊解耦聯(lián)及與視覺枕顳網(wǎng)絡(luò)FC改變均可導(dǎo)致步態(tài)對執(zhí)行功能的依賴性增高[27]而引起FOG。

4 執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)

執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)(executive control network, ECN)又稱中央控制網(wǎng)絡(luò),在高級認(rèn)知中發(fā)揮重要作用,并自上而下進行目標(biāo)導(dǎo)向的高級認(rèn)知控制,其核心為背外側(cè)前額葉皮層[28]。BHARTI等[29]通過ICA方法發(fā)現(xiàn)FOG患者ECN與FPN間FC減低,且與FOG嚴(yán)重程度相關(guān)。有學(xué)者[28,30]提出PD伴FOG執(zhí)行障礙模型:額葉認(rèn)知區(qū)域與基底節(jié)耦聯(lián)降低,導(dǎo)致執(zhí)行控制區(qū)域被大量招募以補償步態(tài)自動性而造成FOG,并認(rèn)為執(zhí)行功能障礙致FOG是認(rèn)知-基底節(jié)解耦聯(lián)的結(jié)果,故上述模型亦稱為認(rèn)知模型。

5 默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)

默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)(default mode network, DMN)與認(rèn)知有關(guān),在靜息態(tài)時活躍,而在外部導(dǎo)向自上而下的認(rèn)知任務(wù)時失活;DMN活動與大腦其他網(wǎng)絡(luò)活動呈負(fù)相關(guān)[31-32]。ICA研究[16]結(jié)果顯示,PD患者DMN內(nèi)連通性增加,且額葉功能評定量表(frontal assessment battery, FAB)與DMN功能連通性呈負(fù)相關(guān);DMN內(nèi)FC增高可能是FOG患者認(rèn)知下降的代償機制。YU等[16]報道,PD伴FOG患者DMN與DAN間負(fù)連接增強,可能是認(rèn)知功能降低的神經(jīng)代償。POTVIN-DESROCHERS等[33]認(rèn)為多巴胺藥物可影響DMN功能。

6 基底節(jié)網(wǎng)絡(luò)

基底節(jié)網(wǎng)絡(luò)(basal ganglia network, BGN)功能紊亂在PD病理學(xué)中具有核心作用。BHARTI等[29]發(fā)現(xiàn)PD伴FOG患者BGN內(nèi)FC增加,且與患者開期狀態(tài)下計時起立-行走(timed up and go, TUG)持續(xù)時間呈正相關(guān)。POTVIN-DESROCHERS等[34]以雙側(cè)基底節(jié)核團、丘腦、橋腳核(pedunculopontine nucleus, PPN)為種子,發(fā)現(xiàn)PD伴FOG患者丘腦和外側(cè)蒼白球(globus pallidus, GP)與視覺區(qū)FC增強,左側(cè)殼核與左側(cè)舌回和小腦FC增強。MIRANDA-DOMNGUEZ等[35]發(fā)現(xiàn),PD伴FOG患者左側(cè)GP與軀體感覺皮層間FC增強,且與FOG相關(guān)膝蓋顫抖嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。將杏仁核定義為種子點的研究[36]結(jié)果顯示,PD伴FOG患者右側(cè)杏仁核與右側(cè)殼核間FC增強,左側(cè)杏仁核與FPN間抗耦聯(lián)性增強,而殼核與FPN抗耦聯(lián)性降低;且害怕跌倒得分與左、右杏仁核與FPN間FC呈負(fù)相關(guān),與左杏仁核與左殼核間FC呈正相關(guān)。

PD伴FOG的神經(jīng)機制與情緒、焦慮、抑郁等有關(guān)的邊緣系統(tǒng)改變(右側(cè)海馬及右側(cè)杏仁核等)與FOG相關(guān)[13]。紋狀體需同時處理多個互相分離但存在聯(lián)系的運動回路、認(rèn)知回路和邊緣回路信息[37]。PD患者紋狀體多巴胺神經(jīng)元退化[10],導(dǎo)致無法同時處理來自運動、認(rèn)知和邊緣皮質(zhì)-紋狀體-丘腦回路的信息而產(chǎn)生FOG[38-39]。

動態(tài)功能網(wǎng)絡(luò)連接(dynamic functional network connectivity, dFNC)分析可通過評估FC的時空分布或強度變化而捕捉大腦時間與空間的交互作用[40]。GAN等[41]發(fā)現(xiàn)FOG患者大腦BGN與DMN、視覺網(wǎng)絡(luò)間功能耦聯(lián)增強,且其持續(xù)時間與FOG嚴(yán)重程度相關(guān),提示認(rèn)知網(wǎng)絡(luò)與BGN間FC改變?yōu)檫m應(yīng)不良補償,最終導(dǎo)致認(rèn)知網(wǎng)絡(luò)過載和崩潰而減弱了對BGN輸出的抑制作用。

7 SMN

SMN由初級感覺運動皮層、次級軀體感覺皮層和補充運動區(qū)(supplementary motor area, SMA)組成[42]。SMA是控制步態(tài)、尤其啟動邁步的關(guān)鍵[43]。PD伴FOG患者SMA的NE減低[13],可能影響其通過皮質(zhì)網(wǎng)狀束和網(wǎng)狀脊髓束發(fā)送特定情境下跨步模式所需姿勢的肌張力信息而致FOG。

PD伴FOG患者SMN與其他腦網(wǎng)絡(luò)間亦存在FC改變。PD伴FOG患者DAN與SMN間FC受損[43]、SMN與mVN間FC降低[16]。同時,PD伴FOG患者左側(cè)楔葉、雙側(cè)枕上回、雙側(cè)枕中回NE降低[13],而視覺信號傳導(dǎo)又與注意力調(diào)節(jié)相關(guān)[44],提示SMN與注意網(wǎng)絡(luò)、視覺網(wǎng)絡(luò)間多種相互作用及解耦聯(lián)與FOG密切相關(guān)。

8 重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS)是非侵入性神經(jīng)調(diào)控技術(shù)(neuromodulation technique, NMT),可降低或增加神經(jīng)元興奮性[45]。于rTMS治療前、后分析PD伴FOG患者腦功能網(wǎng)絡(luò)改變可從不同角度探索其神經(jīng)機制。

SMA常為rTMS治療FOG的靶向刺激腦區(qū)。MI等[46]發(fā)現(xiàn),PD伴FOG患者GP與PPN間FC增強;經(jīng)高頻rTMS治療后,部分患者大腦FC模式趨向正常。但有學(xué)者[47]提出皮層控制適應(yīng)不良假說,即PD伴FOG患者大腦皮層控制增加可能對步態(tài)有害。LENCH等[27]發(fā)現(xiàn)PD 伴FOG患者經(jīng)低頻rTMS治療和步態(tài)訓(xùn)練后癥狀較前改善,且SMA與執(zhí)行控制及認(rèn)知區(qū)域的FC降低,與中央后回的FC增加;但該研究并未排除安慰劑效應(yīng)。上述研究結(jié)果存在差異可能與SMA內(nèi)部異質(zhì)性有關(guān)[48]。PD伴FOG患者對rTMS刺激位置及刺激頻率反應(yīng)存在差異,提示其腦功能改變可能存在不同亞型,有待后續(xù)深入探索。

9 小結(jié)與展望

隨著腦網(wǎng)絡(luò)研究的不斷深入,PD伴FOG患者腦功能網(wǎng)絡(luò)異常機制逐漸得以揭示。目前各研究多依賴醫(yī)師判斷及患者主訴識別FOG,且相關(guān)腦網(wǎng)絡(luò)分析結(jié)果較分散;且PD伴FOG患者常服用左旋多巴類藥物,其對腦網(wǎng)絡(luò)的影響不容忽視;未來應(yīng)針對上述問題加以完善。

利益沖突:全體作者聲明無利益沖突。

作者貢獻:趙夢婉查閱文獻、撰寫和修改文章;卜書婷修改文章;范國光審閱文章。