放射性核素診療一體化:挑戰與機遇

蘭曉莉,宋祥銘

(華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院核醫學科 分子影像湖北省重點實驗室生物靶向治療教育部重點實驗室,湖北 武漢 430022)

診療一體化的概念由John Funkhouser于1998年提出,將疾病診斷與治療方案一體化管理;其與精準醫學理念相契合,為實現個體化醫療的必要策略。近年診療一體化的概念與內涵逐漸豐富,雖尚未形成獲得廣泛認可的定義,但其核心可概括為“影像學檢查與治療的結合,通過影像學檢查獲得有價值的信息,以實施新的或更有效的治療”[1]。

放射性核素診療一體化與核醫學的發展相伴相隨,也貫穿核醫學診療全過程。1941年,Saul Hertz首次應用放射性131I治療甲狀腺功能亢進,拉開了靶向放射性核素治療(targeted radionuclide therapy, TRT)的序幕。此后,131I被廣泛用于甲狀腺功能亢進與甲狀腺癌的顯像與治療中,成為放射性核素診療一體化的成功實踐?，F階段,以68Ga/177Lu標記的奧曲肽類似物與前列腺特異性膜抗原(prostate specific membrane antigen, PSMA)靶向分子已分別用于診斷[2-3]與治療[4-5]神經內分泌腫瘤與前列腺癌,已有多項臨床研究[6-8]結果證實了診斷準確性,且能有效延長患者生存期。以上藥物近期已在美國和歐洲獲批用于臨床,并已成為診斷、分期和治療神經內分泌腫瘤及前列腺癌的標準方法融入診療指南,并改變了相關疾病的臨床路徑。

盡管放射性核素診療一體化相關基礎研究與臨床應用正在全面展開,但在生產與制備放射性核素、研發針對新靶點的放射性藥物、臨床前基礎研究與臨床轉化研究中等諸多方面仍處于起步階段,挑戰與機遇并存。

1 開發新靶點

開發可用于疾病發生、發展過程中的特異性分子靶點是臨床強烈需求。鈉碘轉運體、生長抑素受體2型與PSMA相關診療探針已成功實現臨床轉化,但絕大多數新靶點研究仍處于臨床前或臨床試驗階段,研發并轉化新靶點迫在眉睫。靶向趨化因子受體4的68Ga-PentixaFor/177Lu(90Y)-PentixaTher已用于診斷與治療多發性骨髓瘤與部分實體腫瘤,但尚缺乏大規模臨床試驗數據[9]。成纖維細胞活化蛋白在90%的上皮源性惡性腫瘤基質中的腫瘤相關成纖維細胞表面呈高表達;成纖維細胞活化蛋白抑制劑(fibroblast activation protein inhibitor, FAPI)PET顯像用于診斷腫瘤能力優越,但用于治療時尚需克服親和力低、腫瘤滯留時間短及特異性不足等缺陷[10]。新型探針FAPI-2286通過改進結構提升了親和力,診斷效果較好[11],用于晚期腫瘤患者耐受性良好[12],不良反應較輕。相較單體,利用多聚體FAPI探針策略可顯著增強腫瘤親和力、延長滯留時間[13]。雙靶點策略同時針對2個不同靶點,其靶向性相對單一靶點而言性能更為優越,有助于提升顯像與治療的可靠性。整合素在腫瘤細胞與腫瘤內新生血管內皮細胞中呈高表達,現有相關探針已有較好的腫瘤靶向能力。雙靶探針FAPI-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(arginine-glycine-aspartic acid, RGD)[14]與FAPI-PSMA[15]將進一步增強腫瘤靶向特異性與滯留率。此外,同時靶向整合素與CD13分子的新型診斷雙靶探針HX01已獲得國家藥品監督管理局批準并進入Ⅰ期臨床試驗階段[16];相關177Lu標記的治療探針正在積極研發中。開發新靶點與相關技術創新將進一步增強診斷腫瘤效能、推動TRT的發展。

2 應用新核素

目前用于治療的放射性核素以β-核素為主,而以發射α射線的核素進行放射性核素靶向治療(targeted alpha therapy, TAT)擁有廣闊前景。α粒子射程較短(直徑一般<0.1 mm),擁有高傳能線性密度,適用于治療微小病灶。223Ra已用于治療去勢抵抗性前列腺癌骨轉移病灶[17]。225Ac-PSMA-617用于治療前列腺癌,尤其既往177Lu-PSMA-617治療后疾病進展的轉移性去勢抵抗性前列腺癌(metastatic castration resistance prostate cancer, mCRPC)已取得令人驚喜的成果[18]。一項應用225Ac-PSMA-617治療表達PSMA(經68Ga-PSMA PET/CT篩選)的終末期mCRPC患者的真實世界研究[19]結果表明,治療后91%病例前列腺特異性抗原有所下降,其中67.8% 患者下降幅度達到或超過50%;該研究納入27例177Lu-PSMA-617治療抵抗患者,經225Ac-PSMA-617治療后,7例在研究期間疾病得到控制,提示TAT或有助于克服β-粒子治療抵抗。一過性疲勞與口干是225Ac靶向治療最常見的不良反應,低活性225Ac-PSMA-617/全活性177Lu-PSMA-617單療程串聯療法有助于增強療效并減少口干不良反應[20]。然而體內α核素顯像受較低劑量與適宜能量的γ衰變較少的限制,目前尚缺乏實施顯像與評估器官放射劑量的適宜手段[21]。臨床前研究[22]結果提示134Ce/134La可作為225Ac治療的顯像伴侶,但顯像與治療核素分布的相關性尚待驗證。

3 放射性藥物清除與滯留時間的博弈

放射性核素診療一體化是放射性藥物清除與滯留時間的博弈;盡管用于顯像與治療的放射性藥物靶點一致,但在制備過程中會針對不同目標而采用不同核素標記策略或螯合劑。以診斷為主要目標的放射性藥物需能快速從血液及腎臟清除并獲得較好的圖像對比度,而以治療為目標時則需要其在靶組織中滯留較長時間,故適合用于顯像的配體不一定適用于治療。以PSMA為例,PSMA-11更適用于顯像,但因在腫瘤內的清除速率過快,卻并不適用于治療;PSMA-617與PSMA的親和力更高,且能高效內化進入腫瘤細胞內,更適用于靶向治療[23]。

4 延長腫瘤滯留時間

延長放射性藥物在腫瘤內的滯留時間、使放射性核素持續發揮電離輻射作用是研發核素治療藥物重要的目標之一。添加白蛋白結合劑[如伊文思藍(Evans blue, EB)]可顯著延長放射性藥物在血液循環中的時間,進而增加腫瘤部位攝取藥物、延長其在腫瘤部位的滯留時間。神經內分泌腫瘤患者對劑量遞增177Lu-DOTA-EB-TATE耐受性良好,使得后者的腫瘤響應率相對較高[24]。177Lu-PSMA-EB-01(LNC1003)可有效延長腫瘤滯留時間[25],Ⅰ期臨床試驗[26]結果顯示其在mCRPC患者的骨和淋巴結轉移癌中具有更高吸收劑量。177Lu-EB-FAPI(177Lu-LNC1004)對轉移性放射性碘難治性甲狀腺癌的疾病控制率可達83%[27]。

5 重視輻射劑量學與安全性評估

確保放射性藥物的安全性至關重要,理想情況下以盡可能低的給藥活度而使病灶組織獲得盡可能高的輻射吸收劑量,且對正常組織的損傷最小。目前淚腺、唾液腺、紅骨髓及腎臟等是TRT的主要劑量限制器官?；谂R床試驗結果,歐洲核醫學協會指南[5]建議單次治療給予7.4 GBq177Lu-PSMA,但給藥活度并非完全個體化。以223RaCl2治療前列腺癌骨轉移的研究[28]結果顯示,α粒子在病灶處并非均勻分布,具有分布與劑量異質性,提示未來劑量學研究不僅應著眼于器官整體吸收劑量,還應關注亞器官組織與細胞層面吸收劑量。利用醫用內照射劑量學與生物劑量學分析體系開展前瞻性、大規模相關臨床研究,以獲得較強等級的證據,確定個性化給藥方案。

6 開展高水平臨床試驗并拓展臨床應用

核素診療一體化所用放射性藥物需經過臨床試驗充分評估其藥代動力學、安全性及有效性等后方可用于臨床,開展高水平臨床試驗十分重要。需要注意的是,現階段臨床研究中(如NETTER-1、proPSMA與VISION)新開展的TRT臨床試驗通常僅針對終末期腫瘤患者,未來應著重評估放射性藥物可否作為更前線的診療方案,并積極探索TRT聯合臨床指南與規范提出的其他治療方案的可行性和有效性;同時需積極拓展放射性藥物的臨床應用,例如PSMA高表達于多種惡性腫瘤的新生血管細胞,靶向PSMA的放射性藥物除可診療前列腺癌,用于診療肝細胞癌[29-30]、腦膠質瘤與腎細胞癌[31]亦有較好表現,值得進一步研究其可否用于精準診療其他腫瘤。

核素診療一體化正在助力實現健康中國。《醫用同位素中長期發展規劃(2021-2035)》要求推動醫用放射性同位素及放射性藥物的臨床應用。目前我國已逐漸實現自主化生產、制備放射性核素[32],數十種新型放射性藥物正在積極研發與轉化中。未來應加強跨學科合作,培養多元診療一體化團隊[33],將核素診療一體化新方法、新技術、新效能及新成果融入診療疾病臨床規范與路徑,以進一步推動實現精準個體化醫療。

利益沖突:全體作者聲明無利益沖突。

作者貢獻:蘭曉莉撰寫文章;宋祥銘查閱文獻。