基于CT臨床放射組學列線圖與深度學習鑒別非典型肺錯構瘤和肺腺癌

王傳彬,李翠平,曹 鋒,郜言坤,錢寶鑫,董江寧,吳興旺

肺錯構瘤(pulmonary hamartoma, PH)和肺腺癌(lung adenocarcinoma, LA)分別是肺部最常見的良性和惡性腫瘤,二者的臨床處理方式不同,前者以隨訪為主,后者則主張手術切除[1-2]。高分辨率CT(high resolution CT, HRCT)是術前診斷PH和LA的最常用方法[3],“爆米花”樣鈣化或脂肪密度是PH的典型征象,而LA則表現出“毛刺征”、“空泡征”等典型征象。當二者缺乏上述征象,分別表現為非典型肺錯構瘤(atypical pulmonary hamartoma, APH)和非典型肺腺癌(atypical lung adenocarcinoma, ALA)時,極易混淆。放射組學和深度卷積神經網絡(deep convolutional neural network, DCNN)通過將具有生物學信息的醫學圖像轉化為可進一步分析的高維數據提高非侵入性診斷能力,目前已被廣泛應用于多種臨床實踐中[4-7],該文擬建立基于臨床-影像學特征和放射組學特征的臨床放射組學列線圖(clinical radiomic nomogram, CRN)及DCNN的兩種預測模型,提高APH和ALA的鑒別診斷能力,探討基于DCNN的人工智能(artificial Intelligence, AI)評價肺結節Lung-RADS分類水平的能力。

1 材料與方法

1.1 病例資料回顧性收集2012年10月至2022年10月來自安徽醫科大學第一附屬醫院和中國科學技術大學附屬第一醫院的經病理確診的PH和LA患者共2 283例,根據CT征象,將APH定義為CT圖像上缺乏可見鈣化和可測量脂肪(CT值≤-20 HU)的PH,將ALA定義為缺乏空洞或空泡征、缺乏毛刺征、胸膜凹陷征、血管集束征等惡性征象的LA。其他納入標準為：① 直徑為≥1 cm和≤3 cm的實性結節(文獻[8]認為<1.0 cm的病變通常無法獲得有效的放射組學特征,>3.0 cm的結節通常具有典型的CT特征);② 具有標準算法重建出的薄層胸部CT圖像(層厚/間距為1.25 mm);③ 圖像質量高,不影響肺結節的輪廓勾畫和分割。最終納入患者共307例,其中機構1的患者(n=263)按照7 ∶3的比例隨機分為訓練集(n=184：APH=97,ALA=87)和內部驗證集(n=79：APH=41,ALA=38),機構2的患者作為外部驗證集(n=44：APH=23,ALA=21)。實驗設計流程見圖1。

圖1 CRN模型和DCNN模型建立過程

1.2 圖像采集及特征提取兩家機構的掃描設備均為美國GE公司16排以上CT,包括Light speed VCT、Optima CT 660及Discovery CT750 HD。主要參數如下：管電壓120 kV,管電流150～300 mA;掃描層厚及層距均為5 mm,薄層重建圖像為標準算法,層厚及間距為1.25 mm。由兩名高年資放射科主治醫師(W.C.B.和C.F)共同完成臨床及影像學特征的統計,包括患者的性別、年齡、病變的位置、平均直徑(取結節最大層面長徑與短徑之和的1/2,單位mm)、形狀(分葉征)和CT值(在標準算法的薄層縱隔窗圖像上進行測量,感興趣區(region of interest, ROI)放置于病灶中心并盡量避開容積效應的影響,面積約占病灶的1/2～2/3,單位HU)。采用ITK-SNAP(version 3.8, www.itksnap.org)軟件包,由上述兩名醫師在薄層肺窗圖像上,沿靶病灶邊緣逐層勾畫出分割線,分割線一般不超過病變邊緣1～2 mm,同時對靶病灶上下緣輪廓顯示不完整的層面予以舍棄,最后保存為三維容積感興趣區(volume of interest, VOI),利用人工智能科研平臺(匯醫慧影,http：//radcloud.cn),完成放射組學特征的提取(共1 316個),包括：一階特征、形狀特征、二階特征[灰度共生矩陣 (gray level co-occurrence matrix, GLCM)、灰度行程矩陣 (grey-level run-length matrix, GLRLM)、灰度區域大小矩陣 (grey-level size zone matrix, GLSZM)、附近灰度色調差矩陣 (neighbourhood grey-tone difference matrix, NGTDM)、灰階依賴性矩陣 (grey-level dependence matrix, GLDM) ],以及小波變化(wavelet)、拉普拉斯(log)和局部二值模式濾波器(LBP)變化特征。

圖2 組間相關系數圖

1.4 DCNN模型的建立利用經典的深度學習3D Resnet-50[6]建立APH和ALA的分類模型,模型結構如圖1所示,在殘差模塊中,具有可學習參數的層用矩形框表示,每個矩形框代表一個卷積核,分別對應1×1×1、3×3×3以及1×1×1卷積核,黑色實線箭頭對應卷積操作,虛線箭頭表示特征圖之間的密集連接。Resnet-50網絡結構可以分成7個部分,第1部分不包含殘差塊,主要對輸入進行卷積、批歸一化、激活函數、最大池化的計算。第2、3、4、5部分結構都包含了殘差塊(階段1～階段4)。在Resnet-50網絡結構中,殘差塊都有3層卷積,網絡總共有1+3×(3+4+6+3)=49個卷積層,加上最后的全連接層總共是50層。本研究將所有感興趣區域調整到64×64×32像素并采用最大最小值的方式對圖像進行歸一化處理。將訓練集中的感興趣區域影像輸入3D Resnet-50網絡,經過前5部分的卷積計算,池化層會將其轉化成1個特征向量,通過反向傳播更新模型參數,以網絡的輸出作為分類結果,計算輸出和標簽的二進制交叉熵作為損失函數。使用數據增強策略減輕過度擬合,即每個訓練圖像被隨機旋轉30°、60°、90° 和180°(在驗證集中沒有數據增強技術),以及使用了策略包括L2正則化(權重衰減為0.000 5)和早期停止。將批處理大小設置為8,學習速率設置為1×10-4,并應用Adam優化器進行優化。課題組使用的神經網絡代碼是運行于Ubuntu16.04系統,神經網絡訓練過程使用到的程序包包括Python3.6.8、Pytorch 1.6.0、Opencv、Numpy、SimpleITK等,同時在2塊NVIDIA的1080Ti圖形處理單元上訓練模型多達1 000次迭代。

1.5 AI輔助評價Lung-RADS分類重新招募1名有15年診斷經驗的放射科醫師對機構1的263個病例(APH=138,ALA=125)進行Lung-RADS分類,根據Lung-RADS 1.1版本[3]和本研究的入組標準,上述263例均被定義為4A～4X類,表明這些結節均有一定的惡性概率(可疑惡性)。利用AI以概率法重新評估上述病例中結節的性質,并與放射科醫師評估的Lung-RADS分類做對比,進一步判別在AI的協助下Lung-RADS分類的調整情況,包括無變化、升級或降級。

2 結果

2.1 研究對象及臨床-影像學特征篩選一般資料見表1。訓練集中的ALA組和APH組在性別、年齡和病變位置的差異性無統計學意義(P=0.737、0.514、0.196),在CT值、直徑和分葉征的差異性有統計學意義(P=0.001、0.000、0.000),其中APH組的CT值、直徑和分葉征比例均表現更小;進一步的多因素分析顯示,訓練集中的ALA組和APH組僅在CT值和直徑的差異有統計學意義(P值均為0.000)(表2)。

表1 訓練集、內部和外部驗證集中患者的臨床特征

表2 訓練集中臨床特征的多變量分析

2.2 放射組學特征篩選及CRN模型建立兩名觀察者間的ICC為0.89,將其中1 203個ICC≥0.75的放射組學特征進行LASSO降維后,最終篩選出3個關鍵特征：特征1(original-glcm-MCC,最大相關系數), 特征2(original-shape-flatness,平面度)和特征3(original-shape-sphericity,球形度),每個患者對應的Radscore值=-0.075 9-2.823 6×original-glcm-MCC-0.438 8×original-shape-flatness-2.403 7×original-shape-sphericity。Spearman相關分析及熱圖顯示3個特征的組內相關性較弱(r<0.5)(圖3)。最后,基于CT值、直徑和Radscore評分建立了CRN模型,并使用列線圖(圖4)將模型可視化(Nomo=-2.520 8+0.866 1×Radscore+0.098 4×直徑+0.026 9×CT值)。在CRN預測模型中,預測概率范圍為0.01～0.09,Radscore的風險參數最高,其次是平均直徑和CT衰減值。決策曲線(圖5)評估列線圖的獲益程度顯示,對所有患者使用CRN模型的預測比干預或不干預更有益。

圖3 訓練集(A)、內部(B)和外部驗證集(C)中3個放射組學特征的組內相關性的熱圖

圖4 臨床放射組學列線圖

圖5 訓練集(A)、內部(B)和外部驗證集(C)中評價CRN模型的實用性的決策曲線

2.3 CRN及DCNN模型的性能評價及比較ROC曲線(圖6)結果顯示,各組模型中DCNN模型的AUC值均高于CRN模型。CRN模型在訓練集、內部和外部驗證集中的AUC值分別為0.968、0.953和0.932(表3),分別低于DCNN模型在各驗證集的AUC值(0.983、0.973和0.942)(表3),但德隆檢驗(表4)結果顯示上述差異性均無統計學意義(P=0.23、0.31、0.34)。

表3 基于DCNN模型和CRN模型的訓練集、內部和外部驗證集的性能

表4 德隆檢驗比較CRN 模型和DCNN 模型的性能

圖6 訓練集(A)、內部(B)和外部驗證集(C)中比較CRN和DCNN模型性能的ROC曲線

2.4 AI輔助評價Lung-RADS分類在AI的重新評估下(表5),138例APH中有7例被AI錯誤判斷為惡性結節(錯誤率5%,7/138),其相應的Lung-RADS分類不變,余下131例被AI正確判斷為良性結節(準確率95%,131/138),其相應的Lung-RADS分類降級;125例ALA中有106例被AI正確判斷為惡性結節(準確率85%,106/125),其相應的Lung-RADS分類不變,余下19例被AI錯誤判斷為良性結節(錯誤率15%,19/125),其相應的Lung-RADS分類降級。根據調整后的Lung-RADS分類結果,AI判斷APH的準確率明顯高于放射科醫師,判斷ALA的準確率與放射科醫師基本一致。

表5 AI輔助下對放射醫生評估的 Lung-RADS分類調整情況(n)

3 討論

提高APH和ALA的無創性診斷能力有助于患者在臨床決策中受益,然而這對于依賴診斷經驗的放射科醫師來說較為困難,本研究建立了基于CT圖像的臨床放射組學列線圖和DCNN的兩種預測模型,在解決上述問題方面取得了較為理想的結果。

CT值和直徑是本研究中構建CRN模型的重要影像學特征,本研究中APH組的CT值及直徑均低于ALA組,可能原因如下：在組織學上,PH主要是由CT值較低的黏液和脂肪組織構成,因此相對的“低密度”是區分PH與其他肺部病變的重要特征[9];在生物學行為方面,PH則具有良性腫瘤生長緩慢的特點,與肺癌快速生長明顯不同,Hansen et al[10]報道了14例PH的平均直徑在平均4.1年內僅增加了(3.2±2.6)mm。

基于CT圖像的放射組學特征能夠間接反映出病灶內部的衰減分布,這是一般影像學特征無法實現的[11-13]。本研究篩選出的3個放射組學特征中,APH組的original-glcm-MCC,original-shape-flatness均高于ALA組,這兩個特征分別是紋理復雜度的測量和ROI中最大和最小主成分之間的關系[13-14],這一結果表明,APH的內部衰減分布比ALA更不均勻,APH的組織成分的差異大于ALA,這可能是由APH組織成分的多樣性引起的[9],放射組學的定量特性可以幫助醫師識別這種差異性。此外,這也提示腫瘤的異質性不僅僅代表惡性病變,也有可能與復雜的組織成分有關。APH組的另一個關鍵特征original-sham-sphericity亦高于ALA組,該特征有可能反映了病變的擴張性和相似程度[13-14],表明APH比ALA更有可能顯示出球形的形態,這也符合良性腫瘤的膨脹性生長的特點[7]。

最后,課題組利用上述影像學特征及放射組學特征所建立的CRN模型獲得了較好的診斷性能,實現了在訓練集、內部驗證集和外部驗證集依次為0.968、0.953和0.932的AUC值。個性化預測的列線圖顯示,Radscore在區分ALA和APH方面優于影像學特征,進一步揭示了放射組學在鑒別診斷方面的能力可能優于放射科醫師[10-12]。

DCNN是一種深度人工神經網絡,它可以捕獲影像圖像在初始卷積層中存在的紋理信息[4-7],近年來取得了一些比放射組學更先進的成就[13-15]。在一項預測肺腺癌EGFR突變的研究中,Wang et al[13-14]采用DCNN方法獲得的結果明顯優于放射組學方法。Li et al[15]在另一項研究中采用了DCNN和放射組學方法預測了彌漫性膠質瘤的分子亞型,前者在大多數情況下表現更好。本研究中,在區分ALA和APH方面,DCNN模型取得了一個相對于CRN模型更好的結果(訓練集、內部和外部驗證集的AUC分別為0.983vs0.968、0.973vs0.953和0.942vs0.932),表明DCNN可能是更有前途的醫學應用。

肺結節的Lung-RADS分類是否準確直接影響到患者的臨床決策。在臨床工作中,放射科醫師對肺結節Lung-RADS分類的判斷是以結節的直徑和影像學特征作為參考的,并受到一定的主觀判斷性的影響,這常常導致分類結果不能真實反映出病灶的性質。根據Lung-RADS 1.1版本[3]和入組標準,本研究的263例病灶在術前均被放射科醫師定義為4A～4X類(可疑惡性),意味著138例良性的APH在術前均被錯誤定性。而在人機競賽實驗中,AI將131例APH(94.9%,131/138)判斷為良性,相應的Lung-RADS分類被降級,表明AI在評估APH病變性質方面的表現明顯優于放射科醫生,可以顯著降低APH的誤診率;同時AI將106例ALA(84.8%,106/125)判斷為惡性,相應的Lung-RADS分級保持不變,表明AI在評估ALA病變的性質方面傾向于與放射科醫生的判斷一致,有助于幫助放射科醫師增加對ALA診斷的信心。此外,研究[15]表明,DCNN方法在研究隊列較大時將表現得更好,在本研究中,仍有7例APH和19例ALA被AI誤判,可能需要更大的樣本去驗證。

綜上所述,DCNN及CRN在區分APH和ALA方面均具有較高價值,前者表現更優;AI在評價肺結節的Lung-RADS分類方面亦表現出優于放射科醫生的能力。DCNN在肺結節的臨床實踐中有可能具有更廣闊的應用前景。

本研究仍有一些局限性。首先,需要一項包含更多中心成像數據的前瞻性研究來驗證研究結果。其次,本研究僅選擇了APH和ALA作為研究對象,需要納入其他性質不同但影像表現相似的肺部結節進行研究。第三,不同CT設備采集的圖像和不同人工分割的圖像可能會影響結果。