血清碳酸氫鹽水平與腹膜透析患者心血管事件關聯性研究

劉榮雪,李大山,吳永貴

慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD)作為全球十大死因之一,人群患病率高達14.3%,腹膜透析(peritoneal dialysis,PD)是CKD患者進入終末期腎病(end stage renal disease,ESRD)階段腎臟替代治療的一種方式。相較于血液透析(hemodialysis,HD)而言,PD對患者血流動力學影響更小、更好地保護殘腎功能,但PD患者的病死率仍很高,其中心血管事件為主要的并發癥[1]。ESRD患者常表現為血清碳酸氫鹽水平降低,而長時間血清碳酸氫鹽降低會導致營養不良、炎癥、內分泌功能紊亂等一系列并發癥,嚴重影響患者的生存時間[2-3]。研究[4]表明,低血清碳酸氫鹽水平與CKD患者心血管事件的發生密切相關,通過口服碳酸氫鈉可顯著降低CKD 5期患者心血管事件發生率[4-5]。代謝性酸中毒使HD患者心肌收縮力下降,從而致心力衰竭[6]。目前關于血清碳酸氫鹽水平與心血管事件的研究大多側重于CKD及HD患者,國內尚未有文獻報道其與PD患者發生心血管事件的關系。該研究旨在探討血清碳酸氫鹽與PD患者心血管事件的關聯性,進一步評估血清碳酸氫鹽在PD患者發生心血管事件中的臨床價值。

1 材料與方法

1.1 病例資料選取2017年1月1日至2020年12月31日于安徽醫科大學第一附屬醫院腎臟內科行腹膜透析置管術并規律隨訪的PD患者,根據時間平均血清碳酸氫鹽水平(time-averaged serum bicarbonate,TA-Bic)將納入患者分為B1組(低碳酸氫鹽組,TA-Bic <24 mmol/L)和B2組(正常碳酸氫鹽組,TA-Bic≥24 mmol/L),隨訪截止點為發生心血管事件、退出PD、轉HD或腎移植、失訪、全因死亡或隨訪至截止日期(2023年3月31日)。主要研究結局是出現心血管事件。回顧性分析滿足下述納排標準PD患者的臨床資料、實驗室指標、PD相關指標。

圖1 生存分析函數

圖2 比較不同血清碳酸氫鹽水平PD患者心血管事件的累積發生率

1.2 納入和排除標準納入標準：① 年齡18～80歲,于安徽醫科大學第一附屬醫院腎臟內科行腹膜透析置管術并規律腹膜透析,術后均采用持續非臥床腹膜透析(continuous ambulatory peritoneal dialysis,CAPD)方案;② 透析齡>3月,且隨診間期≤3個月/次;③ 所有患者均使用華仁公司(中國青島)生產的標準乳酸腹膜透析液進行治療,葡萄糖濃度為1.5%或2.5%。排除標準：① 初次置管3個月內未到院評估,基線數據缺失;② 外院置管;③ 未規律隨診(隨診間期>3個月/次);④ 腹透前或初始透析時(透析3個月內)發生過心血管事件,包括合并冠心病、心力衰竭、卒中、外周血管疾病、嚴重心律失常;⑤ 隨訪時間<6個月;⑥ 合并慢性阻塞性肺病、惡性腫瘤、血液系統疾病、結核病、嚴重感染;⑦ 行PD前有腎移植或血液透析病史;⑧ 由于急性腎衰竭或急性腎損傷轉入腹膜透析;⑨ 隨訪期間出現腎功能恢復。

1.3 資料收集通過安徽醫科大學第一附屬醫院病案室收集所有納入患者的透析時的年齡、性別、體質量指數(body mass index,BMI)、原發病因、合并癥(糖尿病)、并發癥(心血管事件、腹膜透析相關性腹膜炎)、收縮壓、舒張壓、用藥史[α受體阻滯劑、β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑、血管緊張素轉化酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor,ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(angiotensin II receptor blocker,ARB)類藥物]。在納入患者PD開始后的3個月內進行首次腹膜透析評估時采集其禁食8～10 h后清晨空腹的外周靜脈血,采用血細胞分析儀檢測血白細胞、血紅蛋白,利用全自動生化分析儀檢測C反應蛋白(C-reactive protein,CRP)、血清白蛋白、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、甘油三酯、血肌酐、血尿酸、血鈣、血磷、血清鐵蛋白、血清甲狀旁腺素(parathyroid hormone,PTH)指標。采集納入PD患者在每3個月隨訪1次時禁食8～10 h后清晨空腹的外周靜脈血,利用全自動生化分析儀檢測血清碳酸氫鹽濃度。分別留取患者首次腹膜透析評估時的24 h尿液和透析液,置于不同容器中分別測量容積,計算24 h尿量及超濾量。采用標準腹膜平衡試驗獲得患者首次腹透評估時的殘余腎小球濾過率(residual glomerular filtration rate,rGFR)、總尿素清除指數(Kt/V)、總肌酐清除率(creatinine clearance rate,CCr)、腹膜Kt/V、4 h透析液肌酐/血肌酐(dialysate/plasma creatinine,D/P Cr)。測定過程均按照儀器及試劑說明書進行。

1.4 相關定義及計算公式① 心血管事件：冠心病、心力衰竭、卒中、外周血管疾病,與心血管手術相關的死亡或動脈瘤夾層或破裂導致的死亡,致命性肺栓塞或由于其他或未知的心血管原因導致的死亡[7-8];② TA-Bic計算公式為：每3個月測量1次的血清碳酸氫鹽濃度的平均值;③ rGFR=1/2[尿肌酐(μmol/L)/血肌酐(μmol/L)+尿尿素氮/(mmol/L)血尿素氮(mmol/L)]×24 h尿量(ml)/1440[9];④ BMI=體質量(kg)/身高(m)2;⑤ 腹膜透析相關性腹膜炎診斷標準參照2022年國際腹膜透析協會指南[10]。

2 結果

2.1 納入患者的基本特征研究期間共有198例患者在本中心行腹膜透析置管術,依次排除年齡<18周歲或>80周歲患者3例,缺乏基線數據14例,HD或急性腎衰竭轉PD 2例,PD前或初始PD時合并心血管事件32例,隨訪時間<6個月8例,未規律隨診25例,合并慢性阻塞性肺病、惡性腫瘤、血液系統疾病、結核病、嚴重感染4例,最終共納入110例患者。PD開始時年齡20～73(47.39±13.38)歲,其中男性50例(45.5%),女性60例(54.5%),中位TA-Bic水平25.30 mmol/L,原發病因為慢性腎小球腎炎52例(47.3%),IgA腎病8例(7.3%),糖尿病腎病8例(7.3%),多囊腎5例(4.5%),高血壓腎病4例(3.6%),狼瘡性腎炎及紫癜性腎炎各2例(1.8%),梗阻性腎病及ANCA相關性血管炎各1例(0.9%),病因不明27例(24.5%)。其中合并糖尿病病史15 例(13.6%),合并腹膜透析相關性腹膜炎27例(24.5%),中位隨訪時間30.0(20.0, 37.0)個月。截止隨訪時共34例(30.9%)患者出現心血管事件,其中心力衰竭24例、卒中6例、急性心肌梗死1例、不穩定型心絞痛1例、外周血管疾病1例、心源性猝死1例。10例(9.1%)患者轉為腎移植,2例(1.8%)患者轉HD。

2.2 低血清碳酸氫鹽組與正常血清碳酸組臨床資料與實驗室指標的比較本研究最終納入110例CAPD患者,根據TA-Bic水平分為B1組(低血清碳酸氫鹽組,TA-Bic<24 mmol/L)20例,B2組(正常血清碳酸氫鹽組,TA-Bic≥24 mmol/L)90例。與B2組相比,B1組患者心血管事件發生率更高(P<0.001),PD開始時患者服用β受體阻滯劑的比例更低(P=0.033),而兩組患者在PD開始時的年齡、性別、BMI、合并癥、血壓(收縮壓、舒張壓)、服用α受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑、ACEI/ARB類藥物史、實驗室及透析相關指標(血白細胞計數、血紅蛋白、CRP、血清白蛋白、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、甘油三酯、血肌酐、血尿酸、血鈣、血磷、血清鐵蛋白、PTH、24 h尿量及超濾量、rGFR、總Kt/V、總CCr、腹膜Kt/V、4 h D/P Cr)方面的差異無統計學意義,見表1。

表1 兩組患者臨床基線資料的比較

2.3 血清碳酸氫鹽水平與PD患者發生心血管事件的單因素Cox回歸分析如表2所示,以發生心血管事件作為結局事件構建單因素Cox回歸模型。結果顯示：以B2組為參考,B1組發生心血管事件的風險是B2組的4.197倍(95%CI：2.115～8.331,P<0.001)。此外,BMI、收縮壓水平、是否合并糖尿病以及是否使用α受體阻滯劑與PD患者心血管事件的發生有關(P<0.05)。

表2 腹膜透析患者發生心血管事件的單因素Cox回歸分析模型

2.4 血清碳酸氫鹽水平與PD患者發生心血管事件的多因素Cox回歸分析將單因素分析中P<0.05的變量以及臨床認為有價值的指標納入多因素Cox回歸分析中,通過PD開始時年齡、性別、BMI、收縮壓、是否合并糖尿病及腹膜透析相關性腹膜炎、是否服用α受體阻滯劑構建模型1,如表3所示。結果顯示：與B2組相比,B1組發生心血管事件的風險是B2組的3.506倍(95%CI：1.709～7.193,P=0.001),低血清碳酸氫鹽水平是PD患者發生心血管事件的獨立危險因素。

表3 腹膜透析患者發生心血管事件的多因素Cox回歸分析模型1

2.5 血清碳酸氫鹽水平與PD患者心血管事件的相關性采用Kaplan-Meier生存曲線及Log-Rank檢驗分析TA-Bic水平二分組的PD患者與心血管事件發生的關系。在隨訪期間共34例研究對象發生心血管事件,其中B1組16例(80.0%),B2組18例(20.0%)。如圖1所示,B1組PD患者發生心血管事件風險顯著高于B2組,差異有統計學意義(Log-Rank=19.734,P<0.001)。

2.6 PD患者發生心血管事件的競爭風險模型將轉腎移植或HD、全因死亡作為競爭事件構建競爭風險模型,使用累積發生函數(cumulative incidence function,CIF)估計心血管事件的累積發生概率,校正多種混雜因素(包括PD開始時年齡、性別、BMI、收縮壓、是否合并糖尿病及腹膜透析相關性腹膜炎、是否服用α受體阻滯劑)后結果顯示B1組發生心血管事件的風險是B2組的3.801倍(95%CI：1.920～7.525,P<0.001),見表4。累積發病曲線顯示B1組患者發生心血管事件的風險顯著高于B2組(P<0.001),見圖2。

表4 血清碳酸氫鹽對腹膜透析患者發生心血管事件的競爭風險模型

3 討論

乳酸透析液雖可幫助PD患者糾正酸中毒,使其酸堿狀態得到改善,但相關研究顯示代謝性酸中毒仍在PD患者中普遍存在[3,11]。之前大多數研究都著力于透析患者血清碳酸氫鹽水平的橫斷面研究,但單個特定時間點的測量并不能代表整個透析期間患者的血清碳酸氫鹽水平,TA-Bic能更可靠地反映透析患者的代謝狀態。本中心的研究表明18%的PD患者TA-Bic<24 mmol/L,與Chang et al[11]的研究結果相似,但低于Vashistha et al[12]的結果(>25%),可能與本研究樣本量較小、PD患者規律隨訪、出現酸中毒后及時糾正等原因有關。

本研究重點探討了血清碳酸氫鹽水平與PD患者心血管事件的關聯性,結果表明TA-Bic<24 mmol/L的PD患者心血管事件發生風險更高,且調整多種混雜因素后,多因素Cox比例風險模型及競爭風險模型均提示較低的TA-Bic水平與PD患者心血管事件的發生風險獨立相關。既往Chang et al[11]的臨床研究表明,TA-Bic水平較低的PD患者發生心血管疾病死亡率較高,且隨TA-Bic水平下降死亡率逐漸增加。本研究單因素分析結果顯示,PD患者初始透析時較高的BMI、收縮壓水平、合并糖尿病以及α受體阻滯劑用藥史與PD患者心血管事件的發生有關。肥胖可通過改變患者血流動力學、引起慢性炎癥、內皮功能障礙等機制進而促使心血管事件的發生。既往有研究[13]表明,較高的收縮壓水平是PD患者發生心血管事件的獨立危險因素。糖尿病可通過誘導氧化應激、炎癥及內皮功能障礙等機制使PD患者發生心血管事件[14]。α受體阻滯劑可引起心動過速,且應用α受體阻滯劑的患者常伴有難治性高血壓,可能增加PD患者心血管事件的發生風險。但在多因素分析中上訴4個變量差異無統計學意義。

心血管事件作為PD患者的主要并發癥,也是其死亡的主要原因之一,代謝性酸中毒引起PD患者發生心血管事件的機制尚不清楚,可能與下列原因有關：①代謝性酸中毒引起PD患者內皮素-1的分泌增加并通過激活其與內皮素受體A(ETA)結合,使血管收縮、血壓升高,同時引起反射性心率下降,造成心肌供血不足,促進心血管事件的發生[15];②代謝性酸中毒通過激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統,引起水鈉潴留、心肌纖維化及心室重塑等[16];③代謝性酸中毒抑制心肌細胞Na+-K+-ATP酶的活性,同時導致心肌收縮力下降,從而引起心力衰竭等心血管事件的發生;④代謝性酸中毒誘導炎性因子的釋放,加重炎癥反應,引起血管內皮功能障礙、心肌細胞凋亡及壞死,增加心血管事件的發生風險[4]。

本研究有以下幾個方面的不足之處。第一,本研究是一項樣本量相對較小的觀察性研究,因此,TA-Bic與心血管事件之間的因果關系需要進一步證實。第二,本研究缺少PD患者動脈血氣分析的數據,低血清碳酸氫鹽水平并不能診斷為代謝性酸中毒,因為代謝性酸中毒是指動脈血pH值的降低,并伴有碳酸氫鹽濃度降低及動脈血二氧化碳分壓繼發性降低。因此,無法確定PD患者低碳酸氫鹽水平是否與酸中毒相關,后期擬增加PD患者動脈血氣的標本,探索動脈血氣中實際碳酸氫鹽水平與PD患者心血管事件的相關性。第三,本研究中TA-Bic<22 mmol/L的PD患者較少,僅分為TA-Bic<24 mmol/L和 TA-Bic≥ 24 mmol/L兩組,無法得出TA-Bic對心血管事件影響更加可靠的截斷值,后期擬擴大樣本量進一步細分亞組及分析。

綜上所述,本研究中血清碳酸氫鹽水平是PD患者發生心血管事件的獨立影響因素,較低的血清碳酸氫鹽水平使PD患者心血管事件的發生風險更高。因此,監測PD患者透析期間的血清碳酸氫鹽濃度對預測PD患者心血管事件的發生、改善PD患者預后可能有重要價值。