腸道菌群在類風濕性關節炎心臟損傷中的研究進展

秦 瓊,蔣寶平,韓大飛 綜述 周玲玲 審校

類風濕關節炎(rheumatoid arthritis,RA)是一種全身性炎癥疾病。研究[1-2]顯示,RA是心血管疾病發生的獨立危險因素,其心血管事件相對危險性是健康人群的 2～5倍。RA患者早期易發生高血壓、血脂異常、動脈粥樣硬化等,更容易發生心衰、缺血性心臟病、冠心病、急性冠脈綜合征、深靜脈血栓栓塞癥,甚至瓣膜病。在RA炎癥期間[3],免疫細胞活化后產生的促炎細胞因子,如白細胞介素-6(interleukin- 6,IL-6)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α),刺激局部交感神經纖維,導致交感神經系統過度激活,過量的腎上腺素被釋放,心臟功能下降。Bissell et al[4]發現既往無心血管疾病史RA患者的左室收縮功能和左室質量指數下降。雖然炎癥在RA晚期會消退,但心臟損傷仍在繼續。

RA患者往往還會出現腸道炎癥,腸道屏障被破壞,導致腸道菌群失衡,代謝產物和炎癥因子釋放,繼而引發免疫細胞向心臟和全身遷移[5]。高脂飲食將導致K/BxN雌性小鼠血脂異常、踝關節腫脹和主動脈根部動脈粥樣硬化加重,可能與顯著降低阿克曼氏菌和狄氏副擬桿菌的豐度,并增加梭狀芽胞桿菌群的豐度有關[6]。因此,全身炎癥、腸道菌群和代謝產物被認為是RA致心臟損傷的關鍵因素。由于RA滑膜炎癥發生的病理生理特征與心臟損傷的病理生理特征重疊,探討這些共同途徑是RA患者防治心臟損傷的迫切需要和主要挑戰。現探討腸道菌群及其代謝產物在RA發病和治療過程中出現心臟損傷的作用。

1 腸道菌群在RA心臟損傷中的作用

1.1 腸道菌群調節炎癥與免疫反應

1.1.1炎癥反應 RA炎癥因子表達模式與慢性炎癥引起的心血管疾病類似,有IL- 6和TNF-α等[7]。此外,RA引起的慢性炎癥可導致高血壓,這是心血管疾病的另一個危險因素[8]。研究[9]表明,RA患者中普氏普雷沃菌的流行引發高水平脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)和C-反應蛋白(C-reactive protein,CRP)的生理反應,包括TOLL樣受體- 4(toll-like receptor- 4,TLR- 4)激活和IL-17升高,血小板增加,T細胞活化,蛋白尿導致慢性炎癥狀態和相關的心臟風險升高。隨著CRP水平的升高,RA患者往往表現出與心臟風險增加相關的其他炎癥標志物升高,包括紅細胞沉降率,類風濕因子(rheumatoid factor,RF)和抗瓜氨酸蛋白抗體(anti-citrullinated protein antibody,ACPA)[10-11]。簡而言之,RA患者中增多的普氏普雷沃菌通過LPS-CRP-蛋白尿機制增加心血管風險。

1.1.2免疫反應 在RA心肌病的動物模型K/BxN F1小鼠中,人重組膜聯蛋白A1(recombinant human annexin A1,hrANXA1)通過調節心臟內的成纖維細胞和炎癥細胞表型,糾正心臟舒張功能障礙[12]。研究[13]表明,分節絲狀菌可以誘導腸道濾泡輔助性T細胞(follicular helper T cell, Tfh)分化和遷移到系統性淋巴細胞位點,導致自身抗體的產生,促進K/BxN小鼠模型關節炎進展。并通過限制IL-2進入CD4+T細胞誘導派爾集合淋巴結中的Tfh細胞分化。菌群失調通過影響T細胞亞群分化,導致Th17/Treg細胞比例失衡而誘發關節炎。隨著Th17細胞的發育,組織損傷和易感個體激活局部免疫級聯反應,可發展為系統性自身免疫反應,涉及心臟等多個器官。

1.2 腸道菌群代謝產物

1.2.1氧化三甲胺(trimethylamine N-oxide,TMAO) 有害代謝產物TMAO參與RA心臟損傷的病理機制包括[14-16]：① TMAO促進膽固醇前向運輸,抑制膽固醇逆向運輸,并改變巨噬細胞、泡沫細胞、內皮細胞的功能;② TMAO促進血小板聚集;③ TMAO激活絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)和活化B細胞的核因子κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB)、NOD樣受體熱蛋白結構域相關蛋白3(NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3, NLRP3)-炎性小體、促炎細胞因子和黏附分子途徑,并在內皮細胞和白細胞中驅動這些信號通路。在RA中,單核細胞和中性粒細胞在局部病變關節內產生促炎細胞因子TNF-α和 IL-1β,進入循環引發血管炎癥和心臟損傷。因此,選擇性作用于TMAO成為一個潛在的RA心臟損傷治療策略。

1.2.2短鏈脂肪酸(short chain fatty acids,SCFAs) 研究[17]表明,RA患者心血管死亡風險與膳食纖維攝入量呈負相關。SCFAs可利用宿主無法消化的纖維。SCFAs維持腸道免疫穩態的主要機制包括調節血小板免疫功能和調控G蛋白偶聯受體(G protein-coupled receptor,GPR)信號傳導,參與動脈粥樣硬化和高血壓過程,進而影響心臟功能。活動性RA患者的血小板反應性顯著升高[18]。在CIA小鼠模型中,SCFAs通過調節巨核細胞數量和血小板免疫調節功能,直接減輕關節炎癥狀[19]。SCFAs可以調節GPRs的活性,包括GPR41、GPR43和GPR109A,影響血管緊張素-腎素系統合成腎素來控制血壓[20]。與野生型小鼠相比,GPR41基因敲除小鼠的收縮壓較高,SCFAs通過激活內皮GPR41降低血壓[21]。然而,SCFAs作為治療靶點的潛力還需要進一步的深入研究。

1.2.3膽汁酸(bile acids,BAs) BAs可引起心臟重構和電生理改變,導致致命的心律失常。腸道菌群介導的膽鹽水解酶(bile salt hydrolase,BSH)活性可以通過刺激膽固醇集聚、泡沫細胞形成和增加斑塊大小,促進動脈粥樣硬化進展[22]。BAs也可誘導T細胞向Treg分化,促進抗炎因子IL-10分泌,抑制促炎因子TNF-α、IL-2、IL-6和IL-17分泌[23]。在關節炎大鼠中,參與BAs代謝的雙歧桿菌豐度增加,可以緩解炎癥[24]。假小鏈雙歧桿菌通過保護CIA小鼠腸道屏障和重塑腸道菌群組成,從而提高BSH活性和增加未結合的BAs水平,以抑制異常的Th1/Th17免疫應答,從而防止關節損傷;然而,這些作用可被膽汁酸受體TGR5(Takeda G protein-coupled receptor 5)拮抗劑消除[25]。因此,BAs可能通過激活TGR5來驅動代謝和炎癥機制。

腸道菌群參與RA心臟損傷的機制[5,13]：① 細菌抗原引發滑膜炎癥,吸引白細胞浸潤組織;② 自身反應性細胞激活巨噬細胞,分泌細胞因子;③ 細胞因子誘導成纖維細胞產生基質金屬蛋白酶和核因子κB配體受體激活因子,介導關節損傷,導致RA的發生;④ 炎癥部位的CD4+T細胞活化,如RA患者滑膜近端淋巴結,導致CD4+T細胞分化,這些細胞通過循環向心臟遷移,導致心肌炎癥和纖維化;⑤此外,TMAO、SCFAs、BAs途徑可介導心臟損傷。如圖1所示。

圖1 腸道菌群介導的RA和心臟損傷機制

2 腸道菌群的治療調節

2.1 直接調節腸道菌群

2.1.1補充益生菌 益生菌通過調節腸道菌群,維持適當的腸道通透性,下調異常的炎癥反應。有證據[25-26]表明,補充嗜酸乳桿菌和干酪乳桿菌有助于降低血液中總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇以及CRP水平。益生菌附著到上皮細胞的信號級聯調節免疫系統,減少氧化應激,從而減少與RA慢性炎癥相關的心臟問題。

2.1.2糞便菌群移植(fecal microbiota transplantation, FMT )治療 FMT被用于改善自身免疫性疾病的發病、減緩進展或抑制癥狀[27]。1例難治性RA患者經FMT成功治療,RF降低,疾病活動度評分-28和殘疾指數改善,提示FMT對RA可能有較好的治療效果[28]。但是,FMT可接受性不高,男性較女性更能接受FMT[29]。目前,驗證FMT在RA患者中療效和可接受性的臨床研究還在進行中。

2.2 間接調節腸道菌群

2.2.1化學抗風濕藥物 控制RA的全身炎癥和疾病活動性,以降低患者心臟損傷風險,是目前公認的防治觀點[30]。RA患者腸道菌群的差異可能部分決定抗風濕藥物的生物利用度和臨床結局[31]。其中,MTX和TNF-α抑制劑被證明可以部分恢復RA患者正常腸道菌群組成[32-33]。MTX還可以通過釋放腺苷,參與減少心梗后的梗死面積、炎癥、心肌肥厚和心肌纖維化[34]。然而,有研究[35]認為這種治療效果較小,不足以減少心肌梗死面積或改善心功能。因為炎癥減少,RA患者通常受益于抗TNF-α治療,這種影響在年輕患者和女性中尤為明顯。不幸的是,在老年人群中,使用抗TNF-α與心衰惡化的風險增加有關。在RA治療中,通過減少非甾體類消炎藥和糖皮質激素的使用,也可以減少患者心血管風險[36]。低劑量、短期強的松龍(<7.5 mg/d)可能有助于降低RA患者心衰的發生率,≥7.5 mg/d 治療組心衰的發生率增加[37]。因此,RA會導致心臟損傷,而迄今為止使用的任何治療方法(生物制劑和MTX)都不足以阻止這種進展。

2.2.2傳統中草藥 黃芪、雷公藤、三七等均能通過調節腸道菌群,保護腸道屏障功能,從而防治心臟損傷。研究[38]顯示,黃芪桂枝五物湯(huangqi guizhi wuwu decoction, HGWD)可減輕TNF-Tg小鼠踝關節滑膜炎癥,減輕心肌肥大、心臟炎癥浸潤和纖維化,減輕肺部炎癥和纖維化。HGWD能減少脫硫弧菌科、擬桿菌科的豐度,而這2個科的菌群與炎癥密切相關,豐度越高,炎癥越嚴重。HGWD有可能通過抑制腸道內炎癥相關的菌群,進而達到治療 RA 心臟損傷的作用。另外,雷公藤減少RA患者絲狀芽孢桿菌和擬桿菌豐度[39]。體外實驗[40]表明,雷公藤沒有抗菌活性,對腸道菌群的影響可能是通過破壞胃腸道中的宿主細胞。來自于三七的人參皂苷Rh4顯著抑制TLR4-MyD88-MAPK信號通路,增加SCFAs和BAs的水平,伴隨著菌群多樣性的改變[41]。

2.2.3膳食干預 大多數RA患者通過藥物治療降低心血管危險因素,針對RA患者可采取有針對性的生活方式干預[42]。除治療藥物外,膳食營養物質也會影響腸道菌群的組成和功能。素食中富含膳食纖維,可以改善RA患者的腸道菌群組成,減少關節疼痛。減少碳水化合物的攝入有助于改善腸道菌群和免疫功能的平衡。因此,膳食干預可能對RA心臟損傷的防治產生重要影響。