老年帕金森病與不寧腿綜合征的相關(guān)性及研究進展

李 成 梁 燕 何冰怡 陳德智

四川大學(xué)華西醫(yī)院，四川 成都 610041

老年帕金森病（Parkinson’s disease，PD）為神經(jīng)系統(tǒng)進行性病變，以黑質(zhì)紋狀體多巴胺能神經(jīng)元丟失及突觸核蛋白沉積為主要病理表現(xiàn)，臨床表現(xiàn)為靜止性震顫、肌強直、運動遲緩、焦慮、抑郁、睡眠障礙等癥狀［1-2］。目前，該病發(fā)病機制尚未完全闡明，隨著年齡增長其發(fā)病率呈升高趨勢，且男性患者較多，流行病學(xué)調(diào)查顯示，80 歲以上人群中每10 萬人中就有超過1 500 人患病，若不及時治療，可能會讓患者失 去 自 理 能 力［3］。不 寧 腿 綜 合 征（restless legs syndrome，RLS）為感覺-運動障礙性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，研究發(fā)現(xiàn)，老年P(guān)D 患者中RLS 患病率高達33%，該病癥具有明顯的晝夜節(jié)律性，其特征是雙下肢有蠕動、燒灼、觸電等不適感，以夜間或安靜狀態(tài)下表現(xiàn)較為明顯，而活動時癥狀反而消失，嚴重影響患者的睡眠質(zhì)量［4-6］。研究顯示，老年P(guān)D與RLS神經(jīng)病理學(xué)機制并不完全相同［7］，然對二者發(fā)病、臨床表現(xiàn)的相關(guān)性尚待進一步探究。本研究擬從發(fā)病機制、臨床癥狀及治療進展方面對老年P(guān)D和RLS展開綜述。

1 老年P(guān)D和PLS發(fā)病機制的相關(guān)性

1.1 老年P(guān)D發(fā)病機制與病理演變

1.1.1 老年P(guān)D 發(fā)病機制：老年P(guān)D 發(fā)病機制不明，多數(shù)研究認為，PD發(fā)病主要與大腦黑質(zhì)-紋狀體通路上的多巴胺神經(jīng)元變形或壞死有關(guān)，該觀點又被稱之為神經(jīng)炎癥，中樞神經(jīng)細胞在病理刺激下可引起神經(jīng)炎癥，其中較為常見的神經(jīng)炎癥免疫反應(yīng)由小膠質(zhì)細胞過度激活引起［8-9］。小膠質(zhì)細胞主要由巨噬細胞生成，其在激活和未激活狀態(tài)下分別呈現(xiàn)出阿米巴狀和分支狀，阿米巴狀的小膠質(zhì)細胞可清除多余的神經(jīng)毒素，修復(fù)神經(jīng)細胞損傷，但小膠質(zhì)細胞過度活化亦具有細胞毒性，引起神經(jīng)損傷［10-11］。研究發(fā)現(xiàn)，小膠質(zhì)細胞分泌的促炎細胞因子可加速神經(jīng)退行性疾病的發(fā)展［12］。動物研究發(fā)現(xiàn)，驅(qū)動老年P(guān)D 患者小膠質(zhì)細胞向M2 型極化可改善患者腦損傷［13］。也有研究顯示，慢性神經(jīng)炎癥引起的腦小血管疾病也可引起神經(jīng)損傷，引發(fā)老年P(guān)D［14］。此外，老年P(guān)D 發(fā)病還與神經(jīng)細胞線粒體損傷、氧化應(yīng)激等相關(guān)。

1.1.2 老年P(guān)D 的病理演變：老年P(guān)D 發(fā)病主要是大腦黑質(zhì)-紋狀體通路上的多巴胺神經(jīng)元變形或壞死引起的，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，老年P(guān)D 疾病進展過程中，多數(shù)患者還可能出現(xiàn)不同程度的自主神經(jīng)功能異常、認知功能障礙等［15］。德國神經(jīng)病學(xué)家Braak 于2003 年根據(jù)老年P(guān)D 患者大腦蛋白異常沉積的不同部位提出了Braak 病理分級，發(fā)現(xiàn)老年P(guān)D 患者腦部病變出現(xiàn)在軀體運動功能障礙之前，且腦部病理變化涉及包括嗅球區(qū)、延髓、中腦、基底神經(jīng)節(jié)、皮質(zhì)、黑質(zhì)等多個腦區(qū)［16］。Braak 分級是根據(jù)老年P(guān)D 患者的受累部位的演變過程進行分級的，根據(jù)Braak 分級，老年P(guān)D 病理變化起始于嗅球區(qū)，且按照延髓-中腦-新皮質(zhì)的順序不斷向上呈階段性發(fā)展，該分級不僅解釋了老年P(guān)D 患者在運動癥狀顯現(xiàn)之前即有嗅覺減退、自主神經(jīng)功能障礙、睡眠障礙等非運動癥狀的出現(xiàn)，也為老年P(guān)D 患者晚期出現(xiàn)幻覺、抑郁、認知障礙等癥狀提供了病理基礎(chǔ)［17］。

1.2 RLS 發(fā)病機制及與老年P(guān)D 的相關(guān)性RLS 分為特發(fā)性RLS（idiopathic RLS，iRLS）和繼發(fā)性RLS兩種，繼發(fā)性RLS 主要由妊娠、尿毒癥、貧血、PD 等［18］。老年P(guān)D 繼發(fā)的RLS（pRLS）發(fā)病機制不明，研究發(fā)現(xiàn)，pRLS 與多巴胺系統(tǒng)功能障礙、神經(jīng)遞質(zhì)代謝異常、氧化應(yīng)激與線粒體損傷、藥物治療有關(guān)［19］。

1.2.1 多巴胺系統(tǒng)功能障礙：研究發(fā)現(xiàn)，老年P(guān)D 與RLS 發(fā)病與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的多巴胺功能異常密切相關(guān)。大腦黑質(zhì)區(qū)域多巴胺神經(jīng)元功能改變可引起部分腦區(qū)中多巴胺分泌水平下降，黑質(zhì)-紋狀體通路控制機體運動，該通路功能異常可引起機體運功動能障礙［20］。與老年P(guān)D 相比，RLS 病變范圍較廣，可累及紋狀體、間腦、下丘腦、脊髓等部位［21］。iRLS 和pRLS發(fā)病機制可能存在差異，但多數(shù)研究認為pRLS發(fā)病與黑質(zhì)-紋狀體系統(tǒng)功能障礙有關(guān)。徐濤等［22］研究發(fā)現(xiàn)，采用多巴胺激動劑可緩解pRLS 癥狀，提示多巴胺分泌異常與pRLS的發(fā)病相關(guān)。

1.2.2 鐵-多巴胺相互作用：研究發(fā)現(xiàn)，鐵和多巴胺系統(tǒng)有著密切聯(lián)系，其中Fe2+是多巴胺合成過程中重要的輔助酶，其水平下降可引起多巴胺合成降低，而Fe2+氧化產(chǎn)生的氧化自由基和脂質(zhì)過氧化可損害多巴胺神經(jīng)元，引起神經(jīng)損傷，故而Fe2+缺乏和代謝異常均可引起大腦多巴胺水平［23-24］。目前多數(shù)研究認為，鐵代謝紊亂引起的多巴胺功能紊亂是老年P(guān)D 和RLS 發(fā) 病 的 共 同 生 理 機 制。Piao 等［25］研 究 發(fā) 現(xiàn)，pRLS 患者血清鐵蛋白水平顯著低于老年P(guān)D 患者，轉(zhuǎn)鐵蛋白水平顯著高于老年P(guān)D 患者，推測Fe2+缺乏很可能是老年P(guān)D 患者并發(fā)RLS 的重要因素，分析其原因，F(xiàn)e2+是多巴胺合成的重要輔酶，pRLS 患者血清Fe2+水平降低可能與神經(jīng)系統(tǒng)中Fe2+水平降低或功能異常相關(guān)，而Fe2+轉(zhuǎn)運功能下降可引起多巴胺合成降低，進而引起神經(jīng)功能異常。

1.2.3 氧化應(yīng)激與線粒體損傷：氧化應(yīng)激是老年P(guān)D病理發(fā)展的潛在因素之一。Charisis 等［26］研究顯示，老年P(guān)D 患者谷胱甘肽（glutathione，GSH）水平降低，GSH 在集體中具有清除活性氧的作用，其水平降低可能導(dǎo)致細胞受到過氧化損傷，老年P(guān)D 患者中GSH水平降低，提示氧化應(yīng)激可能參與了老年P(guān)D 的發(fā)生發(fā)展過程。線粒體復(fù)合物Ⅰ是產(chǎn)生活性氧的重要部位，有研究觀察到老年P(guān)D 患者大腦線粒體復(fù)合物Ⅰ存在功能失調(diào)，提示老年P(guān)D 患者氧化應(yīng)激可能與線粒體損傷有關(guān)［27］。Haschka 等［28］監(jiān)測到RLS 患者也存在線粒體鐵穩(wěn)態(tài)和功能變化，提示RLS 患者線粒體內(nèi)鐵可利用性降低，而接受多巴胺藥物治療后，線粒體功能得到改善，提示RLS 發(fā)病過程可能存在多巴胺-鐵相關(guān)機制異常。

1.2.4 pRLS 的藥物治療：臨床研究發(fā)現(xiàn)，多巴胺能藥物可有效改善老年P(guān)D 和RLS 患者臨床癥狀［29］。然部分研究發(fā)現(xiàn)，長期多巴胺能藥物治療可能引起pRLS 發(fā)病，這提示多巴胺能藥物治療可能是pRLS發(fā)生率增高的關(guān)鍵因素［30］。目前該觀點相關(guān)的研究較少，未來需收集更多的臨床資料加以佐證。

2 臨床癥狀

2.1 流行病學(xué)研究據(jù)調(diào)查pRLS 患病率可高達50%，其中亞洲國家為0.98%～27.5%，歐美國家為5.5%～27%，而iPLS 在亞洲人群發(fā)病率為0.9%～12.1%，在歐美國家為3.9%～18.8%［31-32］。研究顯示，老年P(guān)D患者中RLS發(fā)病率較健康人群高，pRLS發(fā)病多見于老年P(guān)D 患病5 a 后，提示pRLS 發(fā)病可能與老年P(guān)D 本身的病理變化改變或多巴胺能藥物治療引起的多巴胺功能改變有關(guān)［33］。研究發(fā)現(xiàn)，多巴胺能藥物對RLS 治療有效性可能在一定程度上改善老年P(guān)D 患者的RLS 癥狀，而長期多巴胺能藥物治療也可能誘發(fā)老年P(guān)D 患者產(chǎn)生類RLS 癥狀，因而，pPLS 的臨床發(fā)病率統(tǒng)計可能存在偏差［34］。

2.2 臨床表現(xiàn)老年P(guān)D 與RLS 的臨床表現(xiàn)較為明顯，且二者在疼痛、睡眠障礙、神經(jīng)性反應(yīng)等癥狀表現(xiàn)上具有一定的關(guān)聯(lián)性。

2.2.1 疼痛癥狀：臨床研究發(fā)現(xiàn)，高達95%的老年P(guān)D 患者伴隨不同程度的疼痛癥狀，其中以背部、關(guān)節(jié)為主要疼痛部位。關(guān)于pRLS 的疼痛報道較少，pRLS 疼痛部位主要在下肢，但pRLS 患者疼痛發(fā)生率顯著高于老年P(guān)D 患者和iPLS 患者，提示PLS 可能加重或促進老年P(guān)D 患者疼痛癥狀的發(fā)生［35］。既往研究發(fā)現(xiàn)，老年P(guān)D 與pRLS 存在共同或類似的病變神經(jīng)元群體，然發(fā)病機制的作用途徑有所不同，多巴胺可抑制接受疼痛信號，其水平下降可能使老年P(guān)D或RLS 患者中樞感覺敏感化，進而引起痛感，也有研究認為，老年P(guān)D 或RLS 患者疼痛癥狀是由于存在脊髓通路及疼痛閾值的改變［36］。

2.2.2 睡眠障礙：研究發(fā)現(xiàn)，老年P(guān)D 患者中睡眠障礙發(fā)生率高達70%，睡眠障礙不僅出現(xiàn)在老年P(guān)D 發(fā)病進程中，18%～22%的患者睡眠障礙發(fā)生在運動障礙出現(xiàn)的數(shù)年前［37］。老年P(guān)D 患者的睡眠障礙可能并非獨立存在的睡眠障礙性疾病，而是與老年P(guān)D 發(fā)病相關(guān)的α-突觸核蛋白相關(guān)，是患者臨床癥狀的一部分，伴隨著患者受累腦區(qū)的擴大，某些調(diào)控睡眠的低位腦干核團（如藍斑核、中縫核等）發(fā)生變性、壞死，進而影響患者的正常睡眠，這與Braak 分級中延髓和腦橋被蓋部位的病理特征相一致［38］。研究發(fā)現(xiàn)，藍斑核是快速動眼睡眠形成的直接中樞，黑質(zhì)與老年P(guān)D 患者快速動眼睡眠障礙的形成也存在密切關(guān)系，老年P(guān)D 患者腦橋藍斑核、中縫核等區(qū)域神經(jīng)元功能降低可造成患者慢波睡眠減少［39］。RLS 的核心癥狀為靜息或夜間睡眠狀態(tài)下出現(xiàn)雙下肢難以名狀的不適感，患者往往有強烈的活動下肢的愿望，因而可能影響患者正常睡眠，由此可見，RLS 是加重老年P(guān)D患者睡眠障礙的重要因素。

2.2.3 精神癥狀：焦慮、抑郁是老年P(guān)D 患者早于運動癥狀出現(xiàn)的非運動癥狀，既往研究顯示，老年P(guān)D患者中焦慮、抑郁癥狀發(fā)生率約為40%，患者臨床表現(xiàn)為驚恐、廣泛焦慮、社交恐懼等［40］。有研究顯示，RLS 是焦慮、抑郁的影響因素之一，可增加患者焦慮、抑郁的發(fā)生概率［41］。Fereshtehnejad 等［42］研究發(fā)現(xiàn)，與單純老年P(guān)D 患者相比，pRLS 患者焦慮、抑郁癥狀評分均顯著升高，且pRLS 患者認知功能下降更明顯，提示合并RLS 可能加重老年P(guān)D 患者的認知精神障礙。

3 治療

3.1 老年P(guān)D的臨床治療進展臨床上老年P(guān)D主要采用藥物治療，可大致分為為抗膽堿類、左旋多巴類、多巴胺受體激動劑、多巴胺降解酶抑制劑、神經(jīng)保護劑等［43-44］。其中，抗膽堿類藥物對患者震顫、強直等癥狀緩解效果明顯，而在運動遲緩的改善方面效果一般［45］；復(fù)方左旋多巴主要作用是補充外源性多巴胺，可用于控制老年P(guān)D 病情，但患者長期服用可出現(xiàn)耐藥性，且可能伴有中樞、外周神經(jīng)相關(guān)的不良反應(yīng)。多巴胺受體激動劑主要刺激多巴胺受體促進老年P(guān)D 患者癥狀改善，臨床應(yīng)用較為廣泛［46］。多巴胺降解酶抑制劑主要改善機體對多巴胺的降解，以提高多巴胺水平，神經(jīng)保護劑用于輔助治療。此外還存在非藥物療法如免疫療法、基因療法、干細胞療法、運動療法等［47］。

3.2 RLS 的臨床治療進展大部分患者為輕度pRLS 可通過生活方式改善，但癥狀較為嚴重的須通過藥物治療進行改善。pRLS 的非藥物治療包括減輕睡前壓力，避免睡前劇烈活動，避免睡前飲酒、咖啡等，避免睡前攝入引起病情惡化的藥物，合理營造舒適睡眠氛圍，如養(yǎng)成固定起床和睡覺時間，溫水沐浴，適當(dāng)做伸展運動或瑜伽等［48-49］。

pRLS 的藥物治療主要建立在iRLS 的治療基礎(chǔ)上，常用藥物包括多巴胺能類藥物和非多巴胺能類藥物，其中以多巴胺能藥物為首選治療方案，但長期服用存在療效減退、運動癥狀波動等不良反應(yīng)。常見的多巴胺能藥物包括多巴胺受體激動劑和左旋多巴類藥物（如羅匹尼羅、普拉克索）［50-51］。非多巴胺能類藥物包括抗癲癇藥、苯二氮 類、抗驚厥劑、阿片類藥物等，由于該類藥物不良反應(yīng)較多，故臨床上常在多巴胺能類藥物療效欠佳時酌情使用［52］。

多項臨床研究證明，老年P(guān)D 與RLS 在發(fā)病率、臨床表現(xiàn)、發(fā)病機制及藥物治療方面均存在一定關(guān)聯(lián)，RLS 發(fā)病機制復(fù)雜，其臨床癥狀可影響帕金森病患者的生命質(zhì)量，不管RLS 是否為老年P(guān)D 的并發(fā)癥或是老年P(guān)D 癥狀的一部分，全面了解RLS 可能存在的影響并探究可以選擇最佳的治療方式，對降低老年P(guān)D 患者中RLS 地發(fā)病率，提高臨床治療效果具有重要意義。