短鏈脂肪酸對神經系統疾病的影響

孫美莎 章放香 王 斌

1）貴州醫科大學麻醉學院，貴州 貴陽 550002 2）貴州省人民醫院，貴州 貴陽 550002

1 腸-腦軸

腸-腦軸是近年來腸道微生物學的研究熱點，其主要是指腸道微生物與大腦之間的相互聯系。中樞神經系統（central nervous system，CNS）對于消化道功能的調節同時具有傳入和傳出雙重功能，CNS可在腸道功能和體內平衡方面發揮一定調節作用，腸道微生物菌群反過來又能影響CNS，從而調節中樞神經系統功能。腸道神經系統（enteric nervous system，ENS）、免疫系統、迷走神經、神經內分泌系統以及一些相關的胃腸道激素和神經遞質是腸道微生物及其菌群代謝產物與大腦之間較為常見的雙向溝通途徑［1］。腸-腦軸之間的相互交流可通過腸道分泌細胞、腸肽或神經肽，進一步結合免疫細胞以及神經末梢上的受體來傳遞信息，并通過迷走神經傳入下丘腦從而影響更為廣泛的CNS［2］。腸道微生物群可直接通過迷走神經與大腦連接，還可以通過激活迷走神經的傳入神經元，對大腦產生影響，使行為發生改變，當迷走神經被切斷后，相應的調節作用也會被阻斷［3］。但目前關于迷走神經是通過什么機制進行激活仍未有明確研究。研究表明，腸道微生物菌群還有助于免疫系統的發育，其代謝產物可調節免疫反應，對免疫系統的成熟尤為重要［4］。小膠質細胞是CNS 中的先天性免疫細胞，主要負責維持中樞神經系統的免疫穩態以及對宿主的神經系統進行全面的監測，腸道微生物代謝可調節小膠質細胞的分化，影響中樞神經系統功能［5］。也有研究顯示腸道微生物群可通過其代謝產物或調節腸道循環，再與中樞神經系統產生作用，最后引起宿主相應的神經生理病理變化［6-7］。同時，其他微生物衍生物，如神經激活分子褪黑素、血清素，神經遞質組胺和乙酰膽堿等也都在腸-腦軸中發揮相關作用［8］。

2 短鏈脂肪酸簡介

2.1 短鏈脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs）的合成、分布、轉運SCFAs 也稱為揮發性脂肪酸，是腸道微生物群在宿主腸道中產生的膳食纖維與抗性淀粉等多糖厭氧發酵產生的物質［9］。大部分SCFAs 來源于近端結腸和盲腸，其主要由厚壁菌門和擬桿菌門產生［10］，同時，還有少數SCFAs 可利用氨基酸的代謝產生［11］。腸道菌群中的SCFAs 大多數以離子形式存在，通過被動擴散或通過與受體結合促進吸收，其特異性受體包含單羧酸轉運蛋白1（monocarboxylate transporter 1，MCT1）和鈉偶聯單羧酸轉運蛋白1 （sodium coupled monocarboxylate transporter 1，SMCT1），大多分布于結腸細胞，少量在小腸細胞中［12］。除此之外，SCFAs還可以通過與G蛋白偶聯受體（gprotein-coupled receptors，GPCR）結合并調節抗炎反應進行轉運從而發揮作用。

2.2 SCFAs 的代謝作用SCFAs 對大腦中的神經和行為過程具有廣泛影響，可通過多種局部效應來改善腸道的健康，主要包括維持腸道屏障的完整性、黏液產生和炎癥因子保護，還可降低人體患結腸癌和直腸癌的風險［9］。目前，已經發現宿主腸道微生物的代謝物SCFAs 也可通過血腦屏障（bloodbrain barrier，BBB）進入大腦，與MCT 受體結合來調節大腦的生理［13］。SCFAs 也可通過調節膠質細胞及神經元功能，從而影響血管通透性來管理免疫細胞進入CNS［14］。同時腸道微生物菌群可通過外周和中樞神經的免疫反應信號通路影響大腦的相關神經行為和功能［15］。SCFAs 作為機體代謝的重要調節因子，在影響脂肪組織代謝、脂質氧化能力和胰島素分泌等方面發揮重要作用［16］。此外，SCFAs除了對腸上皮細胞產生影響外，還可通過激活G 蛋白偶聯受體調節ENS 的活性，從而調節腸道穩態［17］。腸道微生物代謝物SCFAs 與腸-腦軸通路間的作用可影響與神經行為功能、情緒和記憶等相關的過程。

3 SCFAs與神經系統疾病

3.1 SCFAs 與阿爾茨海默病阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是癡呆最常見的病因，大多表現為進行性的認知功能障礙，其原因主要是淀粉樣蛋白的積累以及神經炎癥［18］。當小膠質細胞受刺激時可以產生炎癥因子，包括腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和白細胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β），最終導致神經元變性和神經炎癥的發生［19］。因此，預防或延緩AD 疾病進展的重點可能是通過激活的小膠質細胞抑制神經炎癥。研究表明丁酸梭菌可以通過調節丁酸鹽和腸道微生物菌群，顯著減少淀粉樣前體蛋白（amyloid precursor protein，APP）和小鼠的β-淀粉樣蛋白（amyloid β-protein，Aβ）沉積，從而改善認知功能障礙以及小膠質細胞介導的神經炎癥和退行性病變［20］。同時，SCFAs 可干擾Aβ1-40 和Aβ1-42 肽形成神經毒性Aβ，阻礙Aβ 的聚集，從而減少炎癥的發生［21］。另一項研究發現當AD 小鼠大腦和血清中乙酸鹽和乳酸含量增加時，會導致其神經元活動標志物c-Fos的表達增加，小鼠的神經元活動增多，AD 癥狀得到改善［22］。目前認為通過益生菌給藥的口服細菌療法及糞便微生物群移植（fecal microbiota transplantation，FMT）療法來重建健康腸道菌群，是治療AD 較有前景的方法，其已被證明這種治療對于多種神經系統疾病具有有益作用［23］。這些保護作用機制可能與逆轉腸道微生物菌群和SCFAs 的變化相關，不過目前對于腸道菌群代謝物SCFAs 與AD 間的作用機制并未明確。

3.2 SCFAs 與帕金森病帕金森?。≒arkinson’s disease，PD）是一種中樞神經系統慢性退行性疾病，其病理特征主要是人類神經系統中CNS、α-突觸核蛋白以及外周自主神經的聚集［24］。PD 患者大多表現為非運動系統體征，如胃腸道運動功能障礙。在最近的研究中發現，胃腸道微生物群可能是PD 病理生理發展的關鍵，參與PD 中α-突觸核蛋白聚集的調節，并可能在SCFAs 代謝和小膠質細胞活化中發揮作用［25］。也有研究表明，與健康受試者的黏膜和糞便樣本相比，PD 患者結腸中SCFA-丁酸鹽的細菌數量較少［26］，說明SCFAs 與PD 疾病發展有關。但不同的SCFAs 對PD 影響并不確定，即使是同一種SCFA，其對神經發育和神經功能所產生的作用也有所不同［27］?？梢酝ㄟ^改變腸道微生物菌群產生更少的有害成分，從而對腸道微生物群環境產生有利影響。研究證實丁酸鈉可能是一種治療PD 的有效藥物，通過丁酸鈉治療可促進MPTP 誘導的PD小鼠腸道微生物菌群恢復從而抑制小膠質細胞活化，防止神經炎癥和神經變性，能夠減輕對PD 小鼠運動和多巴胺能神經元的損傷，這種保護機制是通過抑制TLR4/MyD88/NF-κB 信號通路進行調節［28］。但對于腸道丁酸鹽如何影響PD 的病理生理機制還需要進一步的臨床研究。

3.3 SCFAs 與自閉癥譜系障礙自閉癥譜系障礙（autism spectrum disorder，ASD）是一種較為嚴重的廣泛性神經發育障礙性疾病，其主要特征是社會交流和語言交流障礙以及重復刻板行為，常合并有胃腸道功能的異常。研究顯示ASD 兒童的胃腸道癥狀比較顯著，而與無胃腸道癥狀的ASD 兒童相比，這些胃腸道問題會導致ASD 兒童較多的攻擊性行為和睡眠障礙［29］。有研究表明在ASD 兒童中SCFAs 的總體濃度降低，可認為在ASD 患者中微生物菌群的發酵能力降低［30］，也有研究顯示在ASD 患兒中發現乙酸鹽和丙酸的含量較高，而SCFAs 主要包括乙酸鹽、丙酸和丁酸鹽，這表明在ASD 中丁酸鹽的含量顯著減少了［31］，SCFAs 在ASD中發揮作用。文獻表明在發育過程中通過腦室內注射丙酸鹽會導致類似于自閉癥的行為改變，過量的丙酸鹽可以通過腸-腦軸和血腦屏障影響CNS功能，從而引起ASD 疾病的惡化［32］。同時，丁酸鹽可調節兒茶酚胺和神經遞質的生物合成，具有一定神經保護作用，有助于ASD 的治療［31］。通過上述文獻證明，SCFAs 參與ASD 的病理生理改變，不同的SCFAs 對于ASD 的影響也有所區別，丁酸鹽可改善ASD 癥狀，而丙酸可促進ASD 疾病的進展。在研究中發現當腸道微生物中擬桿菌和梭狀芽孢桿菌增加時，胃腸道的癥狀和ASD 的行為也會隨之而加重［33］。因此，無論是破壞腸道微生物菌群的平衡，還是過多的細菌代謝物進入大腦，都與ASD 的發生相關。

3.4 SCFAs 與情緒障礙抑郁、焦慮和壓力都是較為常見的精神情緒障礙，也與人的生活質量密切相關。已有證據表明腸道細菌會對大腦功能產生影響，與焦慮、抑郁等情緒行為相關［33］。研究發現，在抑郁癥發生期間，腸道菌群和大腦之間存在著密切的聯系，當乙酸水平降低時，丁酸鹽參與海馬小膠質細胞的激活也會減少，并導致神經炎癥和抑郁癥的發生［9］。SCFAs 可促進肽YY（PYY）和胰高血糖素樣肽1（GLP1）等腸道激素的形成，進一步誘導5-羥色胺（5-HT）的分泌，通過體循環或迷走神經途徑促進大腦的信號傳導，促進學習和記憶能力［9，34］。有研究表明女性患者中較高的抑郁評分與較低的乙酸鹽和丙酸鹽水平之間存在相關性，而丁酸鈉能夠逆轉大鼠的抑郁樣和躁狂樣行為，可作為穩定心境的治療藥物［35］。但給小鼠服用植物乳桿菌可明顯提高了其多巴胺和血清素水平，在體內產生抗抑郁作用［36］。此外，益生菌作為腸-腦軸的調節劑，也被證明可有效緩解焦慮癥和精神分裂癥的精神狀況［37］。

3.5 SCFAs 與缺血性腦卒中缺血性腦卒中的病理生理較為復雜，包括興奮性毒性、神經炎癥反應、細胞凋亡和壞死等，目前越來越多證據表明，腸道微生物群及其代謝產物SCFAs 似乎是腸道和大腦溝通的關鍵信號分子，其可通過控制神經發育、神經遞質和小膠質細胞來調節大腦功能和行為［38］?，F有研究發現缺血性腦卒中可通過SCFAs 進行有效治療，因為在缺血性腦卒中發生后神經元的有效和再生調節與微生物菌群衍生的SCFAs 有關，SCFAs 可沿著腸-腦軸的缺失環節，通過調控侵襲性淋巴細胞對小膠質細胞功能的調節來進一步改善缺血性腦卒中［39］。還有研究表明老年微生物組中細菌來源的SCFAs 減少是老年小鼠卒中后免疫狀態增強和不良結果的部分原因，將SCFAs 恢復到年輕微生物組中的水平后，卒中結果顯著改善［40-41］。也有實驗證明丁酸鈉可通過調控小膠質細胞的炎癥反應以及在缺血性腦卒中后發揮雙相作用［42-43］。這些發現提示SCFAs 可能參與缺血性腦卒中的疾病發展。

3.6 SCFAs 與膿毒癥相關性腦病膿毒癥相關性腦?。╯pesis-associated encephalopathy，SAE）是由膿毒癥引發的急性彌散性腦功能障礙，且無臨床或實驗室證據表明中樞神經系統直接感染、大腦結構的異常和其他類型腦病。SAE 是膿毒癥幸存者的主要后遺癥之一，可對患者產生不同的影響，并且使得膿毒癥患者的死亡風險極大升高［44］。SAE的病理生理機制較為復雜，目前尚未明確，包括內皮細胞變性、氧化應激反應、增強的BBB 通透性和緊密連接蛋白減少促進并觸發炎癥因子流入大腦等［45］。目前研究證據顯示，SCFAs 可通過保護血腦屏障來調節中樞神經系統功能，其可能與機體免疫細胞相互作用，進而影響參與神經炎癥反應的小膠質細胞［46］。BBB 主要由微血管內皮細胞組成，這些細胞被緊密連接蛋白（tight junctions，TJs）連接在一起，BBB 受損后，TJs 如occludin、claudin-3、claudin-5、ZO-1 和ZO-2 的表達受到影響從而降低［47］。研究表明，預防或減少ZO-1 和occludin 蛋白的丟失有助于恢復血腦屏障的通透性［48］。此外，小膠質細胞的過度激活也是SAE 疾病發展的主要機制之一，研究顯示，由脂多糖誘導小鼠后所形成的膿毒癥小鼠模型中，小膠質細胞被大量激活［49］，通過抑制小膠質細胞的過度激活對于改善膿毒癥小鼠的長期認知功能行為有積極作用［50］，單獨或聯合使用SCFAs 可降低由小膠質細胞產生的炎癥反應，還可調節相應的小膠質細胞的功能［51］。在一項新的研究證據中提示SCFAs 可以恢復由SAE 引起的血腦屏障損傷以及減輕小膠質細胞的激活，SCFAs 對SAE 小鼠具有一定的神經保護作用［52］。該實驗首次揭示了短鏈脂肪酸對于減輕血腦屏障損傷、行為認知障礙、神經元變性和神經元炎癥反應的作用，認為對SCFAs 進行預處理可改善SAE 小鼠的行為功能障礙，同時SCFAs 也顯著減輕了膿毒癥小鼠的血腦屏障損傷與神經炎癥反應［52］。目前相關的實驗研究較少，還需要更多的研究來證明SCFAs 對SAE 的作用機制。

3.7 SCFAs 與多發性硬化癥多發性硬化癥（multiple sclerosis，MS）是一種慢性炎癥性神經系統脫髓鞘疾病，其病因目前尚不清楚，MS 既與對患者自身神經系統產生免疫反應的細胞數量有關，也與多種自身免疫性和代謝性疾病有關［5］。盡管有很多的證據表明腸道微生物菌群的改變與MS 的發病機制有關，但更為明確的是相對于病原體對MS的免疫發病機制而言，腸道細菌群的失調起著更為至關重要的作用［53］。在實驗性過敏性腦脊髓炎（experimental allergic encephalomyelitis，EAE）模型的研究中發現，單獨或聯合使用醋酸鹽、丁酸鹽、丙酸鹽或戊酸鹽膳食補充劑已被證明可改善EAE或減少損傷［54］，SCFAs 通過改變T 細胞分化為抗炎T-reg 細胞的過程和減少促炎T 淋巴細胞的產生來抑制炎癥反應［55］。因此，SCFAs 及其受體可能具有調節CNS 自身免疫性炎癥陽性和陰性的潛力，SCFAs 可通過內皮定位轉運蛋白穿過BBB，在生態失調情況下，SCFAs 的產生減少，這將導致有利于神經炎癥的炎癥狀態［56］。此外，在一項實驗中表明，口服補充SCFAs 可恢復體內銅離子刺激的脫髓鞘水平，并且還發現使用SCFAs 可以抑制溶血磷脂酰膽堿（lysophosphatidylcholine，LPC）促進的脫髓鞘形成，并增加與少突膠質細胞分化有關的再髓鞘形成［57］。這些研究表明，減少糞便與腸道細菌，增加SCFAs 對于MS 有積極影響。

4 結論

近年來，越來越多的基礎研究表明人類腸道微生物群的細菌群落及其代謝物對人體疾病發展的作用，腸道細菌通過產生丁酸、丙酸和乙酸等SCFAs，以應對身體健康、營養和免疫條件的多種變化。大量的證據表明腸道菌群代謝物SCFAs 對于神經系統疾病發揮重要作用。然而，這些研究都還只是屬于早期的解讀，我們要避免過度解讀相關研究，關于SCFAs 影響大腦生理和行為的潛在機制十分復雜，還需要進一步的研究來闡明不同細菌及其SCFAs 在人類神經系統疾病病理生理中的作用機制，以及如何利用和調節腸道微生物細菌為神經系統疾病以及與腸道菌群失調相關的疾病診療提供相關支持。