早期抗生素暴露與兒童肥胖風(fēng)險(xiǎn)的Meta分析

鄒琴 王博龍

(宜春學(xué)院化學(xué)與生物工程學(xué)院，宜春 336000)

肥胖威脅人類健康，已成為21世紀(jì)世界公共衛(wèi)生面臨的重大挑戰(zhàn)[1]。兒童肥胖問題更是日趨嚴(yán)重，發(fā)生率逐年攀升，美國兒童和青少年中肥胖的患病率約為17%，而且還在持續(xù)增長[2]。自20世紀(jì)90年代以來，我國兒童的超重和肥胖率也在不斷攀升，1985—2005年，我國主要大城市0～7歲兒童肥胖檢出率由0.9%增長至3.2%；1985—2014年，我國7歲以上學(xué)齡兒童超重率也由2.1%增至12.2%，肥胖率則由0.5%增至7.3%[3]。兒童期的過度肥胖可持續(xù)到成年期，能造成心腦血管疾病、Ⅱ型糖尿病、癌癥、脂肪肝、退行性關(guān)節(jié)炎等疾病[4]。導(dǎo)致兒童肥胖的原因極為復(fù)雜，發(fā)病機(jī)制尚不十分清楚，但已知與遺傳因素和非遺傳因素(飲食、運(yùn)動(dòng)、藥物、心理因素、父母教育水平、生活方式、喂養(yǎng)方式、出生體重、經(jīng)濟(jì)收入和睡眠時(shí)間等)有關(guān)，非遺傳因素對肥胖的發(fā)生有著重要的影響。近年來有關(guān)早期抗生素暴露與兒童肥胖風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性逐漸引起專家關(guān)注，相關(guān)研究結(jié)果陸續(xù)報(bào)道，Ajslev等[5-8]的4項(xiàng)研究認(rèn)為早期抗生素暴露可增加兒童超重或肥胖的風(fēng)險(xiǎn)，而Murphy等[9-10]的2項(xiàng)研究報(bào)告則否認(rèn)早期抗生素暴露與兒童肥胖風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)性，有關(guān)早期抗生素暴露與兒童肥胖風(fēng)險(xiǎn)有無關(guān)聯(lián)尚不明確。本研究通過制定嚴(yán)格的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，對有關(guān)早期抗生素暴露與兒童肥胖風(fēng)險(xiǎn)的隊(duì)列研究進(jìn)行Meta分析，旨在系統(tǒng)評價(jià)早期抗生素暴露與兒童肥胖風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

(1)研究主題為早期抗生素暴露與兒童肥胖風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性，早期包括產(chǎn)前、嬰兒期(0～1歲)和幼兒期(1～3歲)；(2)研究類型：隊(duì)列研究，隨訪時(shí)間≥2年；(3)抗生素作為暴露因素，結(jié)局指標(biāo)為超重、肥胖、BMIz值或體重z值；(4)文獻(xiàn)中直接提供了相對危險(xiǎn)度(risk ratio, RR)或均數(shù)差(mean difference, MD)及其95%可信區(qū)間(confindence interval,CI)或者能從文中提供的數(shù)據(jù)計(jì)算出來。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)同一研究重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；(2)非隊(duì)列研究設(shè)計(jì)或人群隨訪時(shí)間＜2年；(3)研究結(jié)果不能提供所需要的數(shù)據(jù)信息；(4)綜述、評論類文獻(xiàn)。

1.3 檢索策略

以“抗生素”、“兒童肥胖”、“超重”、“體重指數(shù)”“隊(duì)列研究”為中文檢索詞，以“antibiotic”，“childhood obesity”，“overweight”，“BMI”及“cohort study”為英文檢索詞。計(jì)算機(jī)檢索PubMed、CNKI、維普期刊和萬方數(shù)據(jù)庫，查找所有考察抗生素暴露對兒童肥胖風(fēng)險(xiǎn)的文獻(xiàn)，檢索時(shí)限從建庫到2017年9月。同時(shí)手工檢索相關(guān)專業(yè)雜志并追溯納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。

1.4 文獻(xiàn)篩選及資料提取

由2位研究者根據(jù)上述檢索策略，獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料、并交叉核對，如遇分歧，討論解決，必要時(shí)提交第三方裁定。資料提取內(nèi)容包括研究作者及年份、研究地點(diǎn)、研究設(shè)計(jì)類型、抗生素暴露時(shí)間及隨訪時(shí)間、調(diào)整的混雜因素及調(diào)整后結(jié)局指標(biāo)的RR、OR值。如果一項(xiàng)研究報(bào)告了多次隨訪的數(shù)據(jù)，使用最長隨訪時(shí)間的數(shù)據(jù)。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)

采用Newcastle-Ottawa Scale(NOS)量表[11]對所納入的研究進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)。評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)共9分：①研究對象選擇，包括暴露組的代表性、未暴露組的代表性、暴露因素的確定、肯定研究起始時(shí)尚無需要觀察的結(jié)局指標(biāo)4個(gè)方面，共4分；②組間可比性，包括設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)時(shí)考慮暴露組和未暴露組的可比性，共2分；③結(jié)果測量，包括結(jié)局指標(biāo)的評價(jià)、隨訪時(shí)間足夠長、暴露組和未暴露組隨訪的完整性3個(gè)方面，共3分。本研究將得分≥7分定為高質(zhì)量研究。

1.6 統(tǒng)計(jì)分析

采用Stata 12.0軟件進(jìn)行Meta分析。通過χ2檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)對同類研究間的異質(zhì)性進(jìn)行評價(jià)，若I2≤50%，P≥0.10，說明研究間存在異質(zhì)性的可能性小，使用固定效應(yīng)模型；若I2＞50%，P＜0.10，說明研究間具有異質(zhì)性，則對其異質(zhì)性來源進(jìn)行分析。隊(duì)列研究采用RR、MD作為分析效應(yīng)量，計(jì)算其95%CI；根據(jù)暴露時(shí)間和性別進(jìn)行亞組分析；敏感性分析為依次剔除單個(gè)研究后重新進(jìn)行Meta分析，估計(jì)綜合效應(yīng)大小；發(fā)表偏倚通過繪制漏斗圖直觀判斷和采用Egger回歸法進(jìn)行量化檢測，檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)為α=0.05，若α＞0.05，說明不存在明顯的發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初步檢索得到相關(guān)文獻(xiàn)532篇，閱讀文題和摘要，剔除重復(fù)以及與研究目的無關(guān)文獻(xiàn)501篇，剩余31篇，然后閱讀全文進(jìn)一步排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)或無法提取數(shù)據(jù)的16篇研究(9項(xiàng)無法提取數(shù)據(jù)的研究，4項(xiàng)不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究和3項(xiàng)橫斷面研究)，最終納入15篇隊(duì)列研究[5-10,12-20]進(jìn)行Meta分析。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖l。

2.2 納入研究的基本特征及質(zhì)量評價(jià)

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Fig.1 The flow chart of the literature screening

納入15項(xiàng)隊(duì)列研究，發(fā)表時(shí)間從2011—2017年，共465648例研究對象。7項(xiàng)研究[5,7-8,13-14,16-17]以超重為結(jié)局指標(biāo)；7項(xiàng)研究[6-8,12-13,15,18-19]以肥胖為結(jié)局指標(biāo)；7項(xiàng)研究[8-9,12,14,17-18,20]以BMIz值為結(jié)局指標(biāo)；2項(xiàng)研究[10,14]以體重z值為結(jié)局指標(biāo)。4項(xiàng)研究[5,7,13,17]分析了性別因素對早期抗生素暴露與兒童肥胖關(guān)系的影響。4項(xiàng)研究[12-13,16,20]的抗生素暴露時(shí)間為產(chǎn)前；8項(xiàng)研究[5-10,15,19-20]的抗生素暴露時(shí)間為嬰兒期；4項(xiàng)研究[6,14,17-18]的抗生素暴露時(shí)間為幼兒期。所有研究的設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)分析均考慮了混雜因素的影響，并在計(jì)算結(jié)果時(shí)進(jìn)行了調(diào)整。納入研究的NOS評分為7～9分，質(zhì)量較高。納入研究的基本特征及評分見表1。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 超重

(1)6篇隊(duì)列研究[5,7-8,13-14,17]評估了早期抗生素暴露與兒童超重風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性，各研究間沒有明顯的異質(zhì)性(I2=0，P=0.461)，選擇RR作為合并統(tǒng)計(jì)量，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示：早期抗生素暴露將增加兒童超重的風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.20，95%CI1.08～1.32，P＜0.001)。按照研究人群的抗生素暴露時(shí)間進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示：產(chǎn)前、嬰兒期、幼兒期抗生素暴露都將增加兒童超重的風(fēng)險(xiǎn)(產(chǎn)前：RR=1.27，95%CI1.09～1.44；嬰兒期：RR=1.16，95%CI0.99～1.34；幼兒期：RR=1.03，95%CI0.56～1.50)，見圖2。(2)以性別為亞組對4項(xiàng)隊(duì)列研究[5,7,13,17]進(jìn)行分析，結(jié)果顯示男孩、女孩都有超重風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(男孩：RR=1.35，95%CI1.17～1.53；女孩：RR=1.17，95%CI1.00～1.33)，見圖3。

表1 納入研究的基本特征及質(zhì)量評價(jià)Tab.1 Basic characteristics and quality evalution of included studies

2.3.2 肥胖

7篇隊(duì)列研究[6,8,12-13,15,18-19]評估了早期抗生素暴露與兒童肥胖風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性，各研究間沒有明顯的異質(zhì)性(I2=41.2%，P=0.117)，選擇RR作為合并統(tǒng)計(jì)量，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示：早期抗生素暴露將增加兒童肥胖風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.23，95%CI1.19～1.27，P＜0.001)。按照研究人群的抗生素暴露時(shí)間進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示：產(chǎn)前、嬰兒期、幼兒期抗生素暴露都將增加兒童肥胖的風(fēng)險(xiǎn)(產(chǎn)前：RR=1.38，95%CI1.11～1.64；嬰兒期：RR=1.25，95%CI1.21～1.29；幼兒期：RR=1.14，95%CI1.05～1.22)，見圖4。

2.3.3 BMIz值

6篇隊(duì)列研究[5,8,11-12,17,19]評估了早期抗生素暴露與兒童BMIz值的關(guān)系，各研究間沒有明顯的異質(zhì)性(I2=0,P=0.717)，選擇MD作為合并統(tǒng)計(jì)量，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示：早期抗生素暴露將增加兒童BMIz值評分，結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=0.06，95%CI0.03～0.08，P＜0.001)。按照研究人群的抗生素暴露時(shí)間進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示：嬰兒期、幼兒期抗生素暴露都將增加兒童BMIz值評分(嬰兒期：MD=0.07，95%CI0.03～0.11；幼兒期：MD=0.05，95%CI0.01～0.08)；產(chǎn)前抗生素暴露沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(產(chǎn)前：MD=0.05，95%CI-0.41～0.51)，由于納入研究的文獻(xiàn)只有1篇，結(jié)果有待商榷(圖5)。

2.3.4 體重z值

2篇隊(duì)列研究[10-11]評估了早期抗生素暴露與兒童體重z值的關(guān)系，各研究間沒有明顯的異質(zhì)性(I2=0，P=0.523)，選擇MD作為合并統(tǒng)計(jì)量，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示：早期抗生素暴露將增加兒童體重z值評分，結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=0.07，95%CI0.02～0.11，P=0.007)，見圖6。

2.4 敏感性分析

圖2 兒童超重風(fēng)險(xiǎn)的Meta分析森林圖Fig.2 Forest plot of childhood overweight risk

圖3 以性別為亞組分析兒童超重風(fēng)險(xiǎn)的Meta分析森林圖Fig.3 Forest plot of childhood overweight risk (subgroup analyses by gender)

圖4 兒童肥胖風(fēng)險(xiǎn)的Meta分析森林圖Fig.4 Forest plot of childhood obesity risk

圖5 兒童BMI z值的Meta分析森林圖Fig.5 Forest plot of childhood BMI z-score

圖6 兒童體重z值的Meta分析森林圖Fig.6 Forest plot of childhood weight z-score

對各結(jié)局指標(biāo)納入研究逐個(gè)剔除進(jìn)行敏感性分析，異質(zhì)性未發(fā)生改變。結(jié)果如表2所示：超重的效應(yīng)量RR范圍為1.15～1.22，95%CI范圍為0.99～1.37；肥胖的效應(yīng)量RR范圍為1.16～1.25，95%CI范圍為1.09～1.21；BMIz值的效應(yīng)量MD范圍為0.05～0.06，95%CI范圍為0.02～0.10，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。各合并效應(yīng)量無明顯改變，結(jié)果與剔除前總體趨勢一致。敏感性分析表明結(jié)果穩(wěn)健性好。

2.5 發(fā)表偏倚分析

對15篇文獻(xiàn)進(jìn)行發(fā)表偏倚檢驗(yàn)，各研究效應(yīng)的漏斗圖視覺觀察相對對稱。采用Egger回歸法定量對主要結(jié)局指標(biāo)(超重、肥胖、BMIz值)納入文獻(xiàn)進(jìn)行分析，Bias一行中P＞∣t∣結(jié)果分別為0.422、0.472和0.481，各檢驗(yàn)結(jié)果均大于0.05，提示不存在發(fā)表偏倚。

表2 敏感性分析Tab.2 Sensitivity analysis

3 討論

兒童肥胖率持續(xù)上升已成為全球兒童健康的一大挑戰(zhàn)，降低兒童肥胖率勢在必行，而明確兒童肥胖相關(guān)危險(xiǎn)因素，特別是非遺傳因素有助于我們制定有效的預(yù)防干預(yù)措施。早在20世紀(jì)50年代，抗生素就被發(fā)現(xiàn)能夠促進(jìn)家畜體重增加，且早期應(yīng)用比晚期應(yīng)用效果顯著[21]。抗生素是嬰幼兒的常見用藥，且常常使用不恰當(dāng)，有關(guān)抗生素早期暴露是否會(huì)增加兒童肥胖風(fēng)險(xiǎn)的爭議也從未停息。2016年《Gastroenterology》及《JAMA》雜志上的兩項(xiàng)關(guān)于兒童肥胖與抗生素相關(guān)性的最新研究結(jié)果也大不相同，刊登在《Gastroenterology》上的Scott等[18]的研究表明，兒童接受3種以上抗生素出現(xiàn)早期肥胖的風(fēng)險(xiǎn)更高，且暴露量越大，關(guān)聯(lián)比例越大。但《JAMA》雜志上的Gerber等[10]的研究評估了抗生素產(chǎn)前暴露對兒童體重的影響，未發(fā)現(xiàn)抗生素與肥胖關(guān)聯(lián)。國內(nèi)復(fù)旦大學(xué)王和興等[22]的一項(xiàng)橫斷面研究顯示兒童肥胖與獸用抗生素或主要用于動(dòng)物的抗生素暴露有明顯的關(guān)聯(lián)性，而與主要用于人的抗生素則未顯示出有意義的聯(lián)系。基于上述研究結(jié)論分歧較大的原因，有必要采用Meta分析來系統(tǒng)評價(jià)早期抗生素暴露與兒童肥胖風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性。

本Meta分析納入了15個(gè)隊(duì)列研究，同類研究間的沒有異質(zhì)性。納入文獻(xiàn)的NOS平均得分為8分，整體質(zhì)量較高；進(jìn)行了亞組分析和敏感性分析，進(jìn)一步對結(jié)果的可靠性進(jìn)行了論證。研究結(jié)果顯示：無論暴露時(shí)間在產(chǎn)前、嬰兒期還是幼兒期，早期抗生素暴露都會(huì)增加兒童超重和肥胖風(fēng)險(xiǎn)，根據(jù)現(xiàn)有資料進(jìn)行亞組分析，發(fā)現(xiàn)超重風(fēng)險(xiǎn)增加與早期抗生素暴露對象的性別無關(guān)。此外，早期抗生素暴露也會(huì)增加兒童BMIz值和體重z值的評分。

既然Meta分析顯示早期抗生素暴露與兒童肥胖密切相關(guān)，那么有沒有抗生素增加兒童超重和肥胖風(fēng)險(xiǎn)的科學(xué)依據(jù)？現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)早期抗生素暴露增加兒童肥胖風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)理與下列因素有關(guān)：(1)長期應(yīng)用抗生素可導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)甚至紊亂[23-25]，而食物的消化程度、熱量的吸收程度、物質(zhì)代謝等都與人體腸道菌群有著密切的聯(lián)系，Cox等[26]將接受過青霉素處理的小鼠與正常小鼠的腸道菌群移植到另兩組無菌小鼠的腸道內(nèi)，結(jié)果移植了青霉素處理組的小鼠在體重和脂肪增長上都快于另一組。(2)抗生素不僅影響腸道菌群構(gòu)成，還影響到人體肝臟的脂質(zhì)代謝、骨密度、胰島素敏感性等[27-29]。由此可見，早期抗生素暴露增加兒童肥胖風(fēng)險(xiǎn)是有科學(xué)證據(jù)的，這就提醒人們在嬰幼兒中要謹(jǐn)慎使用抗生素，必要時(shí)采取一些預(yù)防措施，如補(bǔ)充ω-3脂肪酸[30]、腸道堿性磷酸酶[31]等，防止腸道菌群紊亂及其帶來的兒童肥胖風(fēng)險(xiǎn)。

本研究的局限性：(1)盡管對主題相關(guān)文章進(jìn)行了全面的檢索，但由于亞洲地區(qū)的相關(guān)研究幾乎空缺，所納入的研究人群主要來自于歐洲(7篇)和北美洲(7篇)，因此，將結(jié)論外推至我國及亞洲地區(qū)可能會(huì)稍有偏差。(2)納入的部分研究并未全部校正傳統(tǒng)的肥胖危險(xiǎn)因素，故可能存在混雜偏倚。(3)納入的大部分研究沒有明確隨訪期間有無抗生素暴露以及其對研究結(jié)果所帶來的影響。(4)各研究中暴露的抗生素種類、劑量也不大相同，它們對兒童肥胖的影響也可能不同。(5)納入的部分研究未明確肥胖兒童的抗生素暴露方式，而臨床短期沖擊暴露與來自飲食、環(huán)境中的長期小劑量暴露可能會(huì)存在不同影響。

綜上所述，早期抗生素暴露會(huì)增加兒童肥胖風(fēng)險(xiǎn)，兒童使用抗生素需謹(jǐn)慎。鑒于納入原始文獻(xiàn)的質(zhì)量和樣本來源的局限性, 更確切的結(jié)論尚需要更大樣本、更高質(zhì)量的臨床研究來進(jìn)一步驗(yàn)證。