ARMC5 基因突變的原發性雙側腎上腺結節一例并文獻復習

韓 揚 趙瑞玲 龐曉虹 康英秀

原發性雙側大結節性腎上腺增生（primary bilateral macronodular adrenal hyperplasia，PBMAH）是雙側腎上腺增生的一種類型，還包括小結節性腎上腺增生[1]。PBMAH 的特征是雙側多發的良性腎上腺大結節（＞1 cm），具有自主分泌功能，可引起不同程度的皮質醇過量，表現出一系列亞臨床或者臨床庫欣綜合征（Cuking syndrome，CS）的癥狀，也可出現其他并發癥和合并癥。本文報道1 例ARMC5 基因突變的PBMAH 病例，分析該病例特征及相關文獻，以期提高臨床對PBMAH 的認識和治療水平。

1 病例資料

本文病例報道經醫院醫學倫理委員會審查通過（批件號：llazyyllk20230522001）。

患者，男，30 歲，因“發現腎上腺腫物2 周”入院?；颊? 周前體檢查胸部CT 平掃附見腎上腺多發結節，平時無頭暈頭痛，無肢體麻木，無乏力納差，無出汗手抖，無臉型變圓，無皮膚發紅及紫紋，無皮膚色素沉著，測血壓正常；浙江大學醫學院附屬第二醫院內分泌科門診查隨機血清皮質醇水平升高，1 mg 地塞米松過夜試驗提示皮質醇水平未被抑制，腎上腺增強CT 考慮雙側腎上腺多發結節；門診擬“腎上腺腫物”收治入院?；颊呒韧w健，無長期用藥史；兩系三代內均非近親婚配；父母體健，獨生子女；未婚未育。入院查體：身高173 cm，體質量98 kg，體質指數32.7 kg/m2，肥胖體型，無滿月臉、水牛背，無皮膚紫紋，無皮膚菲薄、色素沉著等。其余查體未見明顯異常。實驗室檢查：晝夜皮質醇節律：皮質醇178.0 nmol/L（8：00）-131.0 nmol/L（16：00）-98.9 nmol/L（24：00），促腎上腺皮質激素（ACTH）8.6 pg/mL（8：00）-3.5 pg/mL（16：00）-2.1pg/mL（24：00）；24 h 尿皮質醇23.95 μg/dL；口服葡萄糖耐量試驗：空腹血糖4.26 mmol/L，餐后2 h血糖7.31 mmol/L，空腹胰島素137.8 pmol/L，餐后2 h胰島素2068.62 pmol/L。查血常規、尿常規、糞便常規+隱血、凝血功能、肝腎功能、血脂全套、電解質、糖化血紅蛋白、腫瘤指標、甲狀腺功能、性激素、生長激素、醛固酮/腎素（立位）、血兒茶酚胺、甲狀旁腺激素及24 h 尿電解質未見異常。入院完善標準小劑量地塞米松抑制試驗（0.5 mg，每6 h/次，持續2 d），結果顯示，患者8：00 血清皮質醇未被抑制（＞50 nmol/L），提示該患者為皮質醇增多癥；同時患者8：00 ACTH水平＜10.0 pg/mL，提示該患者為非促ACTH 依賴性的皮質醇增多癥（見表1）。輔助檢查：腎上腺CT 平掃+增強：可見于雙側腎上腺多發大小不等低密度結節（CT 值在15.97～77.86 Hu 之間），大者位于右側，大小約31 mm×27 mm，邊界清楚，增強掃描持續強化。檢查結果為雙側腎上腺多發結節，考慮增生結節和腺瘤。垂體MR 增強、骨密度、甲狀旁腺超聲均未見明顯異常?；驕y定：患者染色體核分型結果為46，XY。外周血全外顯子基因檢測結果顯示，第16 號染色體短臂上的ARMC5 基因突變。患者父親的基因檢測也表現為ARMC5 基因突變，而母親的該基因未見突變。臨床診斷為PBMAH，肥胖癥。治療：擬轉泌尿外科行單側腎上腺切除術，內分泌科隨診。

表1 標準小劑量地塞米松抑制試驗結果

2 討 論

PBMAH 是一種罕見的內源性皮質醇增多癥，作為一種良性的腎上腺腫瘤，起病隱匿，臨床表現不典型，易引起臨床漏診、誤診。Kirschner 等[2]首次報道了該疾病，認為由于腺垂體分泌的ACTH 刺激雙側腎上腺，從而出現有自主分泌功能的增生性結節，而負反饋抑制了ACTH 的分泌。該病發病率低，多在45～60 歲的成年人中被發現和診斷，診斷的中位年齡較其他類型的CS 患者晚10 年左右，發病無明顯性別差異，多為散發，可有家系遺傳，在內源性CS 中的占比低于1%[3]。

本例患者因腎上腺腫物來院行進一步檢查，其皮質醇晝夜節律正常，僅表現為8：00 的血清皮質醇不能被外源性糖皮質激素所抑制，確診時并沒有CS的典型體征及高血壓、糖尿病、骨質疏松等合并癥。該患者確診年齡30 歲，明顯低于該疾病診斷年齡，如隨患者疾病逐漸進展，表現出明顯的CS 體征和合并癥時，其年齡會更接近于該疾病發病的中位年齡，這得益于腎上腺腫瘤的影像學、基因組學等檢查及診斷方法的進步，使PBMAH 的檢出率和診斷率較前明顯增高[4]。到目前為止，PBMAH 的病因尚不明確，可能與腎上腺膜異位受體的表達、基因突變、遺傳缺陷等有關；而基因突變這一機制中，ARMC5 和KDM1A 的突變可引起不同亞型PBMAH 的發生。既往文獻報道，ARMC5 的致病突變導致了20%～25%的PBMAH，而在超過90%的出現臨床CS 的PBMAH 中，發現KDM1A 基因突變。以ARMC5 為例，對于散發性PBMAH 病例，該基因的檢出率約為25%，而對于家族性PBMAH 病例，該基因的檢出率可高達55%～70%[5-6]。ARMC5 和KDM1A 基因突變檢測結果表明，PBMAH 應該是一種遺傳性疾病，通過ARMC5 等基因突變非顯性遺傳，本例患者的父親也具有同樣的ARMC5 基因突變[7]。另有研究表明ARMC5基因突變可能與腦膜瘤相關[8]。

PBMAH 的典型表現為雙側良性腎上腺大結節樣增生及皮質醇水平不同程度的增高，潛伏發病，病程緩慢，癥狀不典型。疾病初期多為亞臨床CS，缺乏典型癥狀和體征，少部分患者可表現出明顯的CS 體征，如向心性肥胖、滿月臉、水牛背、皮膚菲薄以及紫紋、毛發稀疏等，并出現乏力等癥狀，也有部分患者因為糖尿病、高血壓、低鉀血癥、骨質疏松等并發癥以及其他非特異性表現在就診時發現。近年來隨著健康意識的提高、體檢項目的推廣及普及，由常規體檢時行影像學檢查所發現的腎上腺意外瘤也隨之增加[9]，提高了該病的檢出率，但是總體來說，該病臨床上檢出率較低。根據患者的臨床癥狀、體征及檢查結果，可以將疾病分為三種類型：（1）亞臨床PBMAH：患者多以腎上腺意外瘤形式被發現和診斷，在診斷時無CS 的典型臨床表現，但可能已并發高血壓、糖耐量異?；蛱悄虿?、骨量減少或骨質疏松、肥胖等非特異性并發癥，并伴有內分泌檢查結果異常、影像學異常及部分患者可有基因突變；（2）臨床PBMAH：患者已經出現CS 的典型臨床表現及相關并發癥，并伴有檢查檢驗結果異常，部分患者合并基因突變；（3）高風險PBMAH：指患者有CS 的典型臨床癥狀和相關嚴重并發癥，如嚴重的高血壓、低鉀血癥及其他重要臟器的功能衰竭，并伴有檢查檢驗結果異常，部分患者合并基因突變[10]。

PBMAH 影像學檢查包括超聲、CT 及MRI。腎上腺超聲作為基本篩查手段，其圖像可表現為以下特征：（1）多發的形態不規則的雙側腎上腺結節，直徑均＞10 mm，甚至單個結節直徑＞90 mm；（2）多為低回聲結節，邊界清晰，一般無腎上腺包膜外侵犯；（3）結節內部及周圍組織均無明顯血流信號。超聲檢查雖然是一種非常有價值的診斷工具，但是也依賴于操作者的經驗，根據超聲影像可大致區分腎上腺腺瘤、囊腫、髓樣脂肪瘤、嗜鉻細胞瘤以及其他腎上腺惡性結節，為后續的經皮或超聲內鏡引導下的活檢等進一步介入治療提供信息[11]。目前PBMAH 主要影像學檢查方式為腎上腺CT，可表現為雙側腎上腺體積增大，密度降低，伴多發形態、大小不一的結節，直徑多在5 mm 以上，甚至可達70 mm[12]。典型的MR 表現為T1 加權像上出現低信號，T2 加權像上出現高信號，化學位移圖像上信號丟失[13]。PBMAH 病理學特征表現為組織外觀呈淡黃色的非色素、無包膜的結節，切面呈金黃色，分界清楚，富含脂類物質，其他的腎上腺組織未見萎縮，病理組織顯示為大結節樣增生及腺瘤樣增生[14]。

以往對非ACTH 依賴性CS 患者多選取雙側腎上腺切除術治療，雖然患者圍手術期的發病率和死亡率會高于普通人群，但是通過腹腔鏡手術切除雙側腎上腺是一種安全的手術方式。然而該治療會造成患者糖皮質激素、鹽皮質激素等腎上腺分泌的激素功能缺乏，引起腎上腺皮質功能不全以及機體內環境紊亂，術后患者需終身服用相應的激素進行替代治療，同時也增加了腎上腺危象的發生風險。目前對于PBMAH 患者首選的治療方案為單側腎上腺切除[15]，相比雙側腎上腺切除，單側腎上腺切除術可有效降低患者血清皮質醇水平，并減少腎上腺危象的發生危險，是PBMAH 的一線處理方法[16]，該例患者目前雖無CS 的典型臨床表現，但是存在肥胖、胰島素抵抗，故首選單側腎上腺切除治療。

PBMAH 是一種罕見的特殊類型CS，隨著醫療水平的提高，PBMAH 的檢出率逐年增加。雖然大部分患者在確診時并沒有典型的CS 臨床表現，但長期的高血清皮質醇水平可引起其他嚴重的代謝性疾病，所以對腎上腺意外瘤患者應早檢測、早診斷，對PBMAH 患者應早治療，縮短高血清皮質醇持續時間，糾正內環境的紊亂，改善生活質量，提高疾病預后。對于合并肥胖的腎上腺意外瘤患者，更需進一步檢查評估，明確是否為功能性腎上腺瘤，對患者進行及時隨訪和治療[17]。