急性心力衰竭患者血清胰島素樣生長因子結合蛋白-7、沉默信息調節因子4表達水平及意義

崔曉敬, 趙春梅, 楊 博

(河北省廊坊市中醫醫院 心血管病科, 河北 廊坊, 065000)

急性心力衰竭(AHF)為臨床較常見的心臟急癥,心力衰竭急性發作或持續加重引發心臟負荷增大、收縮力下降、急性心排量驟降等臨床綜合征,嚴重者還可出現急性肺水腫、急性腎衰竭、心源性休克等情況。盡管AHF的藥物和非藥物治療方法已取得較大進展,但患者預后仍較差[1], 這可能因為誘因存在多樣性和病理機制尚未完全明確。研究[2-3]證實,心肌氧化應激時形成的過量氧自由基與心血管疾病尤其是AHF的發生發展密切相關。胰島素樣生長因子結合蛋白-7(IGFBP-7)可存在于血管內皮細胞的Weibel Palade小體上[4], 能促使血管內皮細胞產生活性氧(ROS), 加重心肌細胞氧化損傷和衰老,參與射血分數保留型心力衰竭的發生發展[5]。沉默信息調節因子4(SIRT4)是一種主要存在于線粒體中的NAD+依賴性蛋白質脫酰酶,除參與線粒體功能調節外,還參與機體炎癥反應和氧化應激反應等過程[6]。LUO Y X等[7]發現, SIRT4可通過升高小鼠體內ROS水平,加速血管緊張素(AngⅡ)誘導的病理性心肌肥大,提示SIRT4可能與AHF的發生發展及預后有關。本研究探討AHF患者血清IGFBP-7、SIRT4表達水平變化情況及其與預后的關系,以期改善AHF的治療效果,現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021年4月—2023年1月廊坊市中醫醫院收治的151例AHF患者納入AHF組。納入標準: ① 符合《中國急性心力衰竭急診臨床實踐指南(2017)》[8]中AHF診斷標準者; ② 首次發病,紐約心臟病協會(NYHA)分級≥2級者; ③ 發病后24 h內入院者; ④ 知曉研究內容,配合治療,簽署知情同意書者。排除標準: ① 入院后24 h死亡者; ② 合并嚴重肝、腎、肺疾病者; ③ 合并其他心血管疾病者; ④ 合并自身免疫系統疾病或惡性腫瘤者。按照1∶1比例另選取151例同期同年齡段健康體檢者納入對照組,體檢者均身體健康。對照組男84例,女67例; 年齡53～80歲,平均(64.30±5.23)歲; 體質量指數(BMI)18～38 kg/m2, 平均(22.83±2.59) kg/m2; 舒張壓66～98 mmHg, 平均(77.81±5.81) mmHg; 收縮壓93～162 mmHg, 平均(119.46±13.15) mmHg; 低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)1.55～3.24 mmol/L, 平均(2.44±0.40) mmol/L; 有飲酒史37例,有吸煙史49例。AHF組男89例,女62例; 年齡53～79歲,平均(64.99±5.65)歲; BMI 18～38 kg/m2, 平均(23.13±3.17) kg/m2; 舒張壓65～98 mmHg, 平均(78.12±7.20) mmHg; 收縮壓93～165 mmHg, 平均(120.39±12.66) mmHg; LDL-C 1.49～3.66 mmol/L, 平均(2.46±0.44) mmol/L; 有飲酒史35例,有吸煙史52例; 病情嚴重程度分級[8]為Ⅱ級49例、Ⅲ級79例、Ⅳ級23例。2組研究對象的基線資料比較,差異無統計學意義(P>0.05)。本研究經醫院醫學倫理委員會審核批準(批號2022-1102-01)。

1.2 研究方法

采集對照組(體檢當日)和AHF組(入院次日)研究對象晨起空腹肘靜脈血樣3 mL, 3 000 轉/min離心10 min后,分離血清, -80 ℃冷凍保存。采用酶聯免疫吸附法檢測2組血清IGFBP-7、SIRT4、N-末端鈉尿肽前體(NT-proBNP)和ROS水平,檢測試劑盒購自研生生物科技有限公司,所用儀器為BioTek Synergy H1多功能酶標儀。

1.3 觀察指標

① 比較對照組和AHF組血清IGFBP-7、SIRT4、NT-proBNP、ROS水平。② 比較AHF組不同病情患者的血清IGFBP-7、SIRT4、NT-proBNP和ROS水平。③ 對AHF組患者進行為期12個月的隨訪,記錄患者不良心血管事件發生情況,包括復發性心絞痛、再發心力衰竭、心肌梗死、心源性死亡等,并據此將患者分為預后良好者和預后不良者。④ 比較不同預后患者的性別、年齡、BMI、血壓、LDL-C、飲酒史、吸煙史、病情分級和血清IGFBP-7、SIRT4、NT-proBNP、ROS水平。

1.4 統計學分析

2 結 果

2.1 2組血清IGFBP-7、SIRT4、NT-proBNP和ROS水平比較

AHF組血清IGFBP-7、SIRT4、NT-proBNP和ROS表達水平均高于對照組,差異有統計學意義(P<0.05), 見表1。

表1 2組血清IGFBP-7、SIRT4、NT-proBNP和ROS水平比較

2.2 不同病情分級AHF患者血清IGFBP-7、SIRT4、NT-proBNP和ROS水平比較

AHF組患者中,病情分級Ⅳ級者血清IGFBP-7、SIRT4、NT-proBNP和ROS水平高于Ⅲ級者和Ⅱ級者,Ⅲ級者血清IGFBP-7、SIRT4、NT-proBNP和ROS水平高于Ⅱ級者,差異有統計學意義(P<0.05), 見表2。

表2 不同病情分級患者血清IGFBP-7、SIRT4、NT-proBNP和ROS水平比較

2.3 不同預后AHF患者基本資料、血清指標表達水平比較

截至隨訪結束, 48例AHF患者預后不良(31.79%), 其中復發性心絞痛18例(37.50%)、心力衰竭14例(29.17%)、心肌梗死12例(25.00%)、心源性死亡4例(8.33%)。預后不良者在性別、年齡、BMI、舒張壓、收縮壓、LDL-C、飲酒史、吸煙史方面與預后良好者比較,差異均無統計學意義(P>0.05), 但預后不良者病情分級和血清IGFBP-7、SIRT4、NT-proBNP、ROS表達水平均高于預后良好者,差異有統計學意義(P<0.05), 見表3。

表3 不同預后AHF患者基本資料、血清指標表達水平比較

2.4 AHF患者血清IGFBP-7、SIRT4與NT-proBNP、ROS的相關性分析

相關性分析結果顯示, AHF患者血清IGFBP-7、SIRT4水平均分別與血清NT-proBNP、ROS水平呈正相關(r=0.523、0.498、0.578、0.557,P<0.05), 見圖1。

圖1 AHF患者血清IGFBP-7、SIRT4水平與血清NT-proBNP、ROS水平的相關性散點圖

2.5 AHF患者預后的影響因素分析

以患者預后為因變量(預后良好=0,預后不良=1), 以病情分級和血清IGFBP-7、SIRT4、NT-proBNP、ROS水平為自變量(病情分級賦值: Ⅱ級=0, Ⅲ級=1, Ⅳ級=2; IGFBP-7、SIRT4、NT-proBNP、ROS分別原值代入),進行多因素Logistic回歸分析。分析結果顯示,病情分級和血清IGFBP-7、SIRT4、NT-proBNP、ROS水平均為AHF患者預后的獨立影響因素(P<0.05), 見表4。

表4 AHF患者預后影響因素的多因素Logistic回歸分析結果

2.6 血清IGFBP-7、SIRT4對AHF患者預后不良的預測效能

ROC曲線分析結果顯示,血清IGFBP-7、SIRT4、ROS對AHF患者預后不良均具有一定預測價值,曲線下面積(AUC)分別為0.794、0.795、0.778, 且血清IGFBP-7、SIRT4、ROS聯合預測AHF患者預后不良的AUC大于單獨檢測(Z=2.590、2.432、2.563,P<0.05), 見表5、圖2。

圖2 血清IGFBP-7、SIRT4、ROS預測AHF患者預后不良的ROC曲線

表5 血清IGFBP-7、SIRT4、ROS對AHF患者預后不良的預測效能

3 討 論

研究[9-10]證實,心肌組織氧化應激與心力衰竭的發生發展密切相關,但具體作用機制目前尚未明確。氧自由基可通過直接損傷心肌細胞及其超微結構造成心肌損傷,或通過調控細胞信號轉導通路,啟動心肌細胞凋亡,減少心肌細胞數目,導致心肌纖維化和心室重構,進而引發心力衰竭[2]。

IGFBP-7屬于胰島素樣生長因子結合蛋白家族成員,可與胰島素樣生長因子(IGF)結合,拮抗其與相應受體結合,從而參與細胞增殖、衰老、凋亡等生理過程[11]。人類心肌細胞轉錄組和血漿蛋白質組綜合分析[12]表明, IGFBP-7屬于降解轉化生長因子-β(TGF-β)下游細胞因子,可由衰竭的心肌細胞分泌,通過HtrA絲氨酸肽酶3(Htra3)-TGF-β-IGFBP-7途徑調節心肌細胞穩態和心臟纖維化。BARROSO M C等[13]研究發現, IGFBP-7在健康體檢者、無癥狀左室舒張功能不全者、射血分數保留型心力衰竭(HFpEF)患者體內的表達水平呈顯著升高趨勢,且IGFBP-7表達水平升高可能反映舒張功能惡化、心臟代謝紊亂和結構不良等。HAGE C等[5]研究顯示, IGFBP-7可能通過炎癥和氧化應激反應促進心力衰竭的發生發展, HFpEF者體內IGFBP-7輕微上調表達,且其表達水平與心臟舒張功能障礙、心力衰竭病情嚴重程度和預后均顯著相關; IGFBP-7在射血分數降低的心力衰竭患者體內顯著升高,且其表達水平與病情嚴重程度有關,但與患者預后無關。SIRT4屬于Ⅱ型Sirtuins家族成員之一,主要分布于線粒體中,可通過乙酰輔酶A廣泛參與機體代謝調控。研究[14]證實,沉默信息調節因子(SIRT)3和SIRT7可調節心肌細胞凋亡和氧化應激反應,抑制心肌肥大, SIRT6可減輕心臟肥厚,但SIRT4在心臟中的作用尚未明確。ZHANG S J等[15]研究顯示, SIRT4敲除能顯著逆轉參附強心飲對新生大鼠心肌細胞氧化應激、炎癥和凋亡的影響。KOENTGES C等[16]研究顯示, SIRT4表達增加會加速小鼠心力衰竭發展,這可能與其加重細胞線粒體氧化應激有關。

本研究結果顯示, AHF組血清IGFBP-7、SIRT4水平顯著高于對照組, IGFBP-7、SIRT4表達水平隨著AHF患者病情分級的增加而顯著升高,且與NT-proBNP、ROS表達水平呈正相關,提示血清IGFBP-7、SIRT4在AHF患者體內呈高表達,與既往研究[5, 16]結論相似。本研究還發現, AHF組預后不良者血清IGFBP-7、SIRT4水平顯著高于預后良好者,且血清IGFBP-7、SIRT4高表達是AHF患者預后不良的危險因素,提示血清IGFBP-7、SIRT4水平對AHF患者預后具有一定預測作用。此外,本研究通過ROC曲線評估血清IGFBP-7、SIRT4、ROS水平對AHF患者預后的預測效能,發現血清IGFBP-7、SIRT4、ROS聯合預測AHF預后不良的AUC為0.909, 預測效能較高。因此,臨床應重視血清IGFBP-7、SIRT4高表達的AHF患者的長期管理工作,積極預防不良心血管事件的發生,從而降低患者再入院率和病死率。

綜上所述, IGFBP-7、SIRT4在AHF患者血清中呈高表達,且其表達水平與病情分級和預后顯著相關,兩者聯合檢測對患者預后具有較高的預測價值,或可為AHF發生發展機制、靶向治療方法研究等提供新的思路。然而本研究未納入治療因素、生活條件、心理健康狀況、自我管理能力等因素對預后進行預測,導致結果可能存在一定偏倚性,后續應擴大樣本量開展更深入的研究加以驗證。