“苓荷方”治療肥胖型非酒精性脂肪性肝病（痰濁內阻證）臨床觀察※

林玥宏 蔡 虹 黃文琪 張如棉▲

非酒精性脂肪性肝病（Nonalcoholic steatohepatitis，NAFLD）是一種與代謝功能障礙有關的，以肝臟中脂質蓄積引起的肝損傷為特征的臨床病理學疾病，現稱代謝相關脂肪性肝病。其全球患病率高達25%[1]，在中國的發病率約16.73%，乃我國健康體檢中肝臟酶學異常的主要因素[2]。目前尚無公認的用于治療NAFLD的藥物，僅以加強運動和改善飲食等為主要手段。因此，尋找能安全有效防治NAFLD 的藥物是目前國家醫學領域的重大需求。NAFLD 的中醫治療近年多有探討。中醫學將NAFLD稱為“肝癖”，亦屬“肥氣”“積聚”等范疇，系過食肥甘，濕濁內生，脾胃乃傷，食而不運，脂膏留積于肝，致疏泄不利，而引發的一系列癥狀。已故廈門市中醫院肝病學科創始人康良石教授，是我國著名中醫肝病學家。康老認為本病病因責之于“濁脂”蓄積[3]，運化失常，病機為痰濕瘀濁壅滯，三焦氣機升降失職。而“濁脂”阻遏氣機、郁滯三焦，既是NAFLD的致病因素，又是其病變發展中的病理產物以及疾病進展的關鍵因素。康老臨床治療脂肪肝重視審證求因，病證結合，以“柔肝行氣、祛濁凈脂”為法，創立“苓荷方”，臨床療效頗豐。為進一步探究本方治療機理，筆者對“苓荷方”治療NAFLD 的臨床效果進行了分析和總結，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2022年3月至2023年1月廈門市中醫院肝病中心收治的80 例NAFLD 患者，按照隨機數字表法，將患者隨機分為苓荷方組與生活方式干預組，苓荷方組納入40 例，生活方式干預組納入40例。生活方式干預組中，男性21 例，女性19 例；平均年齡（38.43±9.73）歲；病程1～21 年，平均病程（6.50±0.84）年。苓荷方組中，男性20例，女性20例；平均年齡（37.98±10.16）歲；病程1～19 年，平均病程（6.45±0.72）年。兩組性別構成比、年齡、病程、主要臨床指標（CAP值、BMI、生化指標、HOMA-IR）等基線資料分布差異無統計學意義（P＞0.05）。本研究經醫院倫理委員會審核批準（批件號：2022-K011-01）。

1.2 西醫診斷標準參照《非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018 年）》[4]制定。同時滿足以下標準可診斷為NAFLD：①影像學（B 型超聲、受控衰減參數、磁共振波譜分析）表現或病理學符合脂肪肝的診斷標準；②男性飲酒量折合乙醇量＜30 g/d，女性＜20 g/d；③排除其他可導致脂肪肝的特定疾病（如病毒性肝炎、藥物性肝病等）。

1.3 中醫診斷標準參照2017 年《非酒精性脂肪性肝病中西醫結合診療共識意見》[5]關于“痰濁內阻證”的診斷標準制定。主癥：①體態肥胖；②右脅不適或脹悶；③周身困重；④大便黏滯不爽。次癥：①脘腹脹滿；②倦怠無力；③食欲不振；④頭暈惡心。舌脈：舌質淡，舌苔白膩，脈沉滑。證型確定：具備主癥2項和次癥1或2項，參考舌脈象和理化檢查。

1.4 納入標準①年齡18～60周歲，性別不限；②符合非酒精性脂肪性肝病診斷標準；③中醫辨證為痰濁內阻證者；④BMI≥28 kg/m2；⑤自愿參與試驗、簽署知情同意書。

1.5 排除標準①丙氨酸氨基轉移酶（ALT）/天冬氨酸氨基轉移酶（AST）＞5×ULN、總膽紅素（TBIL）＞2×ULN 者；②合并糖尿病、惡性腫瘤及其他明確重大疾病者；③孕期或哺乳期女性，對藥物過敏或有精神類疾患者；④近12個月內通過手術或近3個月內服用減肥藥物體重下降＞10%者；⑤3 個月內服用其他藥物，或者近30 d曾參加其他藥物試驗者。

1.6 剔除和脫落標準①未按時服用藥物者，無法跟蹤療效及安全性者；②服藥期間疾病明顯改變者；③治療期間自行服用其他可降低體重或治療NAFLD的藥物或保健品者；④撤回知情同意書者。

1.7 治療方法生活方式干預組接受膳食控制及有氧運動的生活方式指導干預[6]，每日減少熱量攝入約500 至1000 千卡；改變飲食組成，給予優化脂肪和碳水化合物攝入量，限制含糖飲料等食物，增加谷物、膳食纖維等攝入；定時定量用餐，嚴格控制晚餐時間、熱量，杜絕宵夜；堅持有氧運動，每周至少5 次，每次至少30 min。共干預24 w。

苓荷方組在生活方式干預組治療基礎上聯合“苓荷方”（藥物組成：荷葉、茯苓、生山楂、決明子、陳皮、佛手、丹參、玉米須）治療，水煎服，每日1 劑，每日2次，共治療24 w。

1.8 觀察指標

1.8.1中醫證候療效 依據《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[7]及相關文獻[8]制定中醫證候積分評定量表，所有條目依照嚴重程度（沒有、輕微、有、一般、比較嚴重、非常嚴重）或發作頻率（沒有、偶爾、有時、經常、一直持續）分別按0、1、2、3、4、5 分進行量化。療效評定標準：①癥狀、體征明顯好轉，證候積分減少不低于70%，為顯效；②癥狀、體征有所好轉，積分減少在30%至70%之間，為有效；③無效：癥狀、體征無顯著好轉或較前加重，證候積分減少低于30%，為無效。總有效率（%）包含顯效率及有效率。

1.8.2 CAP值療效 根據CAP值所屬等級的變化來評定脂肪肝改善的效果：①治療后CAP值減輕不低于一個等級，為有效；②CAP 值對比治療前無明顯變化甚至加重，為無效。CAP 值等級判定標準：正常為低于240 dB/m；輕度為240～265 dB/m；中度為266～295 dB/m；重度為大于295 dB/m。

1.8.3 BMI 療效 檢測體重、腰圍，根據BMI 的變化來評定肥胖改善的效果，其中，BMI 下降≥2 kg/m2為有效［9］。

1.8.4 其他觀察指標 肝功能（ALT、AST、GGT、ALP）、血脂（TC、TG、LDL-C）、GLU以及HOMA-IR。

1.8.5 安全性指標 生命體征、腎功能、心電圖。1.9 統計學方法采用 SPSS 17.0 統計軟件。計量資料以均數±標準差（±s）或中位數四分位分布表示，符合正態分布的組間差別采用方差分析，偏態分布則采用非參數秩和檢驗。計數資料以頻數和百分比描述，采用卡方檢驗或Fisher精確概率比較組間差別。檢驗結果以P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

隨訪中生活方式干預組有4例失訪未納入統計，最終完成試驗者共76例，苓荷方組40例，生活方式干預組36 例。脫落原因為患者依從性差、癥狀不明顯要求提前退出等，此4例患者均未納入統計分析。

2.1 兩組患者中醫證候療效比較治療后苓荷方組中醫證候總有效率為72.5%，顯著高于生活方式干預組（P＜0.01）。見表1。

表1 兩組患者中醫證候療效比較［n（%）］

2.2 兩組患者CAP值療效對比 苓荷方組有效率為67.5%，明顯高于生活方式干預組的33.3%（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者CAP值療效比較［n（%）］

2.3 兩組患者BMI療效對比 苓荷方組有效率為50.0%，明顯高于生活方式干預組的22.2%（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者BMI療效比較［n（%）］

2.4 兩組患者肝功能、血脂指標復常率對比治療后，苓荷方組ALT、AST、LDL-C 的復常率均明顯高于生活方式干預組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組患者治療后肝功能、血脂復常率比較［n（%）］

2.5 兩組患者各項指標治療前后差值比較與生活方式干預組比較，苓荷方組BMI、ALT、AST、GGT、TG、LDL-C、CAP值、HOMA-IR指標治療前后差值更大（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組患者各項指標治療前后差值對比（± s）

表5 兩組患者各項指標治療前后差值對比（± s）

注：治療前后差值=治療前結果-治療后結果；與生活方式干預組比較，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001

指標BMI（kg/m2）ALT（U/L）AST（U/L）GGT（U/L）ALP（U/L）TC（mmol/L）TG（mmol/L）LDL-C（mmol/L）HDL-C（mmol/L）GLU（mmol/L）CAP（dB/m）HOMA-IR苓荷方組（n=40）1.56±0.85***34.26±29.63***15.62±11.48***29.76±24.02***5.02±10.94 1.78±8.39 0.47±0.38**0.65±0.52***0.16±0.26 3.80±3.09 45.55±36.84*0.39±0.21***生活方式干預組（n=36）0.37±0.55 9.69±15.13 5.77±3.88 10.51±18.39 3.68±7.31 0.19±0.32 0.23±0.33 0.20±0.26 0.12±0.20 2.79±3.81 21.49±56.72 0.03±0.13

2.6 安全性指標兩組生命體征、腎功能、心電圖等安全性指標治療前后比較，均無統計學差異（P＞0.05）。

3 討論

肝臟脂肪積聚是NAFLD 最基本的共同病理改變。本研究顯示，“苓荷方”能有效降低患者血清TG及LDL-C 水平，減輕肝臟CAP 值等級。與生活方式干預組相比，該方LDL-C 復常率、CAP 改善率顯著升高，并且TG下降程度也更加明顯，提示其可有效減少肝臟脂肪沉積。由于非酒精性脂肪性肝炎（NASH）較單純性脂肪肝具有更高發展為肝硬化、肝癌的風險，而肥胖作為NAFLD 的獨立危險因素，肥胖癥患者NAFLD 發生后又更易引起非酒精性脂肪性肝炎（NASH）[10]，從而顯著增加肝硬化、肝細胞癌、肝衰竭以及肝外不良事件的發生率。因此，如何控制患者肝臟炎癥及改善肥胖在NAFLD的治療中成了尤為重要的目標。本研究顯示，“苓荷方”能有效改善患者肝功能，降低ALT、AST、GGT 水平，減輕患者身體質量指數。與生活方式干預組相比，該方ALT 復常率、AST復常率、BMI 有效率顯著提高，提示“苓荷方”可改善肝臟炎癥及肥胖，從而可能在一定程度上降低患者未來發生肝硬化、肝細胞癌、肝衰竭以及肝外不良事件的風險。

臨床試驗證實，“苓荷方”可改善NAFLD 患者肝臟炎癥，減輕體重，降低血脂，減輕肝臟脂肪沉積，在NAFLD治療上有較為良好的運用前景。“苓荷方”由茯苓、凈山楂、荷葉、佛手、決明子、丹參、陳皮、玉米須組成。方中茯苓補益脾胃、利水祛濕，荷葉瀉肝行氣、清濁化濕、降脂解毒，二藥合而為君；陳皮健脾燥濕、理氣化痰，佛手疏肝行氣、消痞除脹，和胃止痛，山楂消食健胃、行氣散瘀、化濁降脂，丹參祛瘀止痛、理氣活血，四藥為臣共為助君之用；玉米須清熱利膽、利尿消腫，決明子清肝明目、潤腸通便，二藥為佐使。諸藥協同，升降有度，運化有序，可使濕邪內除，精微傳輸及時，氣機樞紐得利，機體復常。據實驗研究證實，“苓荷方”中君藥之一“荷葉”，其水提取物能降低大鼠的血清TG、TC 水平，可降低體重及肝臟重量，有較好的降脂作用[11]；“茯苓”中主要成分羧甲基茯苓多糖有保護肝細胞、促進肝細胞再生的作用[12]。有學者對山楂、決明子、澤瀉提取物進行實驗研究，發現其能降低大鼠血脂水平，改善肝功能，減少肝臟脂肪變性[13]。本研究還發現，“苓荷方”可以降低肥胖型NAFLD 患者的HOMA-IR，具有改善患者胰島素抵抗的作用。胰島素抵抗可引起肝細胞內TG的合成與轉運功能紊亂，對肥胖及非酒精性脂肪性肝病的發生、發展起關鍵性作用。因此，“苓荷方”具有改善NAFLD 患者胰島素抵抗的作用，這也可能是其治療NAFLD 的潛在機制，其中的機制尚需進一步研究。此外，筆者另一項研究初步發現了“苓荷方”治療NAFLD可能的信號通路及潛在作用靶點[14]。下一步需要深入開展“苓荷方”的基礎研究，努力揭示其治療NAFLD藥效的物質基礎、作用靶點及作用機制，為臨床運用提供更加客觀、可靠的理論依據。本試驗雖采用了隨機對照的研究方法，但樣本例數較少，且未進行治療結束后的隨訪，為本試驗存在的不足之處。因此筆者團隊進一步擴大樣本量的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床研究正在進行中，并對患者進行了治療后的隨訪。另外，本試驗采用CAP值來評價NAFLD的臨床療效存在一定的局限性：因CAP值受肝臟炎癥影響較大，若NAFLD患者存在顯著肝功能異常或明顯黃疸，則不能準確體現其肝臟脂肪變的程度。目前，質子密度脂肪分數（Magnetic resonance imaging-derived proton density fat fraction，MRI-PDFF）逐漸成為NAFLD 療效評估的“金標準”，而筆者團隊以MRI-PDFF 評估“苓荷方”對NAFLD 患者臨床療效的研究也已開展，將為進一步驗證“苓荷方”的有效性提供更高級別的循證醫學依據。