參麥注射液治療慢性阻塞性肺疾病合并呼吸衰竭的Meta分析*

董凱文 葉東珂 楊建雅 李 昆 張 旭 李素云△

（1.河南中醫藥大學第一附屬醫院，河南 鄭州 450000；2.河南中醫藥大學，河南 鄭州 450046）

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一種異質性肺部狀況，以呼吸困難、咳嗽、咯痰等慢性呼吸道癥狀為臨床特征，是由于氣道（支氣管炎、細支氣管炎）和（或）肺泡（肺氣腫）的異常所導致持續性（常為進展性）氣流阻塞［1］，為呼吸科常見病、多發病。重癥患者或者急性發作期患者肺通氣和（或）換氣功能嚴重障礙，致使缺氧、二氧化碳潴留而引起血氧飽和度下降、生理代謝紊亂，常并發呼吸衰竭，如果治療不及時或者治療效果不佳，可引起死亡［2］。參麥注射液源于秦景明《癥因脈治》中的參冬飲，具有養陰生津、益氣生脈的功效［3］。中藥注射液在提取過程中往往有酶、多糖、蛋白質等大分子物質難以提純，這些物質作為抗原直接入血，易引起變態反應［4］。隨著中藥注射液在臨床上的廣泛使用，有效性及安全性的爭議不斷。因此，本研究對采用參麥注射液輔助治療COPD 合并呼吸衰竭的臨床療效及用藥安全性進行系統分析評價，以期為臨床治療提供循證依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

中文文獻通過專業檢索模塊進行檢索，以“參麥注射液”“慢性阻塞性肺疾病”“COPD”“慢阻肺”“呼吸衰竭”“呼衰”為檢索詞檢索中國知網、萬方醫學、維普、中國生物醫學文獻數據庫；英文庫則根據各個數據庫的主題詞結合自由詞的方式進行檢索，以“Shenmai injection”“chronic obstructive pulmonary disease”“respiratory failure”為英文檢索詞檢索PubMed、Cochrane Library、Web of Science、Embase 英文數據庫，時間截止至2023年4 月。以中國知網為例，其檢索式：SU=（‘慢性阻塞性肺疾病’+‘慢阻肺’+‘慢性阻塞性肺病’+‘慢性氣道阻塞性疾病’+‘COPD’）and SU=（參麥注射液）and SU=（‘呼吸衰竭’+‘呼衰’）and SU=RCT。

1.2 納入標準

1.2.1 研究類型 研究類型均為治療COPD合并呼吸衰竭的臨床隨機對照試驗（RCT），不論其是否采用盲法。

1.2.2 研究對象 研究對象為診斷明確的COPD 合并呼吸衰竭患者，同時排除其他合并疾病、其他嚴重并發癥，基本情況及病程不作限制。

1.2.3 干預措施 對照組采用呼吸支持，配合化痰、平喘、解痙等藥物治療，并根據患者病情選用合適的支氣管擴張劑、呼吸興奮劑等常規治療或采用輔助通氣措施進行治療。觀察組設置為在對照組的基礎上加用參麥注射液輔助治療。

1.2.4 質量評價標準 使用考克蘭（Cochrane）評價手冊的“偏倚風險評估”工具對納入的文獻質量進行評價：1）隨機序列生成；2）分配隱藏；3）設盲方法（包括對參與者和評價者兩方面）；4）結果數據是否完整；5）有無選擇性報告結局；6）其他偏倚來源。從上述6 個方面進行質量評價，分為低風險、高風險及不清楚3 個等級。使用GRADE 證據評價系統對結局指標進行證據質量評價，證據初始級別均為最高級，根據降級原則進行降級處理，最終得出證據體級別，分為極低質量、低質量、中等質量和高質量共4個級別。

1.3 排除標準

排除以下文獻：1）非隨機對照試驗的文獻；2）質量過低的文獻；3）合并西醫常規治療以外的其他藥物治療；4）無法獲取全文的文獻；5）診斷非COPD 合并呼吸衰竭或合并其他疾病的文獻。

1.4 診斷標準

納入患者臨床診斷均符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南》［5］、《內科疾病診斷標準》［6］或《內科學》［7］中COPD合并呼吸衰竭的診斷。

1.5 資料提取

首先，根據預先設計檢索文獻，把檢索到的文獻題錄導入到NoteExpress 軟件中，并按照設定的納排標準由2位研究人員獨立閱讀標題及摘要進行初篩選，閱讀初篩得到的文獻標題、摘要、關鍵詞，決定是否納入，作出二次篩選；然后對納入的文獻進行全文閱讀并提取有效信息至Excel表中，包括第一作者、發表年份、樣本量、分組方法、干預措施、治療方法及療程、不良反應、療效及安全性指標等信息。提取結束后兩人對比結果，如遇分歧，可通過與第3位研究人員商討，最終做出決定。

1.6 統計學處理

采用軟件RevMan5.4 進行數據的分析與森林圖（forest plot）的繪制，計數資料采用相對危險度（OR）；計量資料以（±s）或標準化均數差（SMD）表示，并以95%可信區間（CI）表示。統計學的異質性根據I2值決定，該值越大表明異質性越高，在進行Meta 分析時，若I2≤50%，認為同質性較好，采用固定效應模型（FEM），若I2＞50%，認為其異質性較大，采用隨機效應模型（REM），結果采用森林圖表示，當研究存在明顯異質性時，進行亞組分析。當納入文獻≥10 篇時，繪制漏斗圖進行發表偏倚檢驗。應用GRADE pro 3.6 軟件對結局指標進行證據質量評價。

2 結 果

2.1 文獻檢索

見圖1。按照預先設定的檢索詞，在各數據庫中進行檢索，初步得到相關文獻132 篇。查重后，對重復文獻僅保留1 篇，得到51 篇文獻。再次通過閱讀文獻題目、摘要后，排除非RCT 研究（3 篇）、合并其他疾病（10 篇）、無法獲取完整數據（1 篇）、干預藥物非對照組基礎上加用單純的參麥注射液（10 篇）后剩余27 篇文獻，將此27 篇文獻下載全文并閱讀，對文獻質量較低（11 篇）的予以排除，最終納入文獻16 篇［8-23］，均為中文文獻。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究

本次研究共納入文獻研究16 項，均為隨機對照試驗，共1 313 例患者，其中觀察組667 例，對照組646例；最小樣本量20 例，最大樣本量64 例。對照組采用西醫常規治療，主要是抗炎抗感染、解痙平喘、化痰止咳、氧療、維持水/電解質平衡等，觀察組是在西醫常規治療的基礎上，給予參麥注射液靜脈滴注輔助治療。治療療程7～21 d，結局指標為臨床治療總有效率、動脈血氣分析（氧分壓、二氧化碳分壓）、C 反應蛋白（CRP）、肺功能指標（FVC、FEV1）。納入文獻基本特征詳見表1。

表1 納入文獻基本特征

2.3 納入研究質量評價

根據Cochrane 協作網提供的偏倚風險評價標準，對所有納入的16 篇試驗研究統一進行各項質量評價。評價內容包括在試驗過程中具體采用的隨機方法是否正確、是否施行分配隱藏方法、是否使用盲法、試驗結果數據的完整性與否、是否選擇性報道研究結果以及其他偏倚風險6 個條目。在本次納入的16 項研究，均為隨機對照試驗，有9 篇［8-10，12-15，17，22］納入文獻描述了隨機的具體方法，其中隨機方法按隨機數字表法的有5 篇［9-10，14，17，22］，按治療方法的有3 篇［8，12，15］，按抽簽法的有1篇［13］，其他納入文獻只有“隨機”二字，但未具體描述方法，故無法判斷研究隨機真實性。所有文獻均未提到盲法及隨機化隱藏，偏倚風險比例情況見圖2，偏倚風險情況見圖3。

圖2 參麥注射液治療COPD合并呼吸衰竭偏倚風險比例

圖3 參麥注射液治療COPD合并呼吸衰竭偏倚風險

2.4 總有效率

納入的16項研究中，有11項［8-9，13-15，17，19-23］提到了臨床總有效率，臨床總有效率指顯效和有效數占總例數的百分比，共納入患者911例，其中觀察組463例，對照組448 例，森林圖顯示結果間差異存在異質性（P=0.10，I2=38%），采用固定效應模型分析。合并后結果提示，相較于西醫常規治療，參麥注射液輔助治療COPD合并呼吸衰竭，可顯著提高臨床治療有效率［OR=3.10，95%CI（2.05～4.70），P＜0.000 01］。詳見圖4。

圖4 參麥注射液治療COPD合并呼吸衰竭總有效率森林圖

2.5 血氣分析氧分壓

納入的16 項研究中，有14 項［8-13，15-20，22-23］提到了動脈血氣氧分壓，共納入患者1 115 例，其中觀察組568 例，對照組547 例，森林圖顯示結果間差異存在明顯異質性（P＜0.000 01，I2=92%），采用隨機效應模型分析。合并后結果提示，相較于西醫常規治療，參麥注射液輔助治療COPD 合并呼吸衰竭，可在一定程度上提高患者動脈血氣氧分壓［MD=7.98，95%CI（4.97～11.00），P＜0.000 01］；參麥注射液輔助治療COPD 合并呼吸衰竭能夠改善患者缺氧狀況。對異質性分析，采取逐一剔除的方法，當剔除1 項RCT［11］時，I2值降低（P=0.10，I2=79%），重新審閱分析該項研究，發現其納入患者平均年齡治療組為（73.14±3.28）歲，對照組為（73.17±3.32）歲，較其他研究而言，平均年齡明顯較大，可能是其異質性的來源之一。詳見圖5。

圖5 參麥注射液治療COPD合并呼吸衰竭血氣分析氧分壓森林圖

2.6 血氣分析二氧化碳分壓

納入的16 項研究中，有15 項［8-13，15-23］提到了動脈血氣二氧化碳分壓，共納入患者1 185 例，其中觀察組603 例，對照組582 例，森林圖顯示結果間差異存在明顯異質性（P＜0.000 01，I2=95%），采用隨機效應模型分析。合并后結果提示，參麥注射液輔助治療COPD合并呼吸衰竭，較常規治療而言，可以降低患者動脈血氣二氧化碳分壓［MD=-8.31，95%CI（-11.11～-5.51），P＜0.000 01］；參麥注射液輔助治療COPD 合并呼吸衰竭能夠改善二氧化碳潴留狀況；對異質性分析，采取逐一剔除的方法，發現剔除任何一項RCT 后其I2值均沒有明顯改變，認為結果比較穩健，詳見圖6。

2.7 CRP

納入的16 項研究中，有5 項［12，14-15，17，19］提到了CRP，共納入患者421 例，其中觀察組212 例，對照組209 例，森林圖顯示結果間差異存在明顯異質性（P＜0.000 01，I2=90%），采用隨機效應模型分析。合并后結果提示，參麥注射液輔助治療COPD 合并呼吸衰竭，較常規治療而言，可以降低血清炎癥因子CRP 水平，差異有統計學意義［SMD=-1.64，95%CI（-2.37～-0.91），P＜0.000 01）］，詳見圖7。

圖7 參麥注射液治療COPD合并呼吸衰竭CRP森林圖

2.8 FVC

納入的16 項研究中有4 項［9-10，14-15］提到了FVC，共納入患者414 例，其中觀察組207 例，對照組207 例，森林圖顯示結果間差異存在明顯異質性（P＜0.000 01，I2=99%），采用隨機效應模型分析。合并后結果提示，參麥注射液輔助治療COPD 合并呼吸衰竭，較常規治療而言，FVC 無顯著改善［MD=-0.01，95%CI（-0.57～0.54），P=0.96］，詳見圖8。

圖8 參麥注射液輔助治療COPD合并呼吸衰竭FVC森林圖

2.9 FEV1

納入的16 項研究中有4 項［9-10，14-15］提到了FEV1，共納入患者414 例，其中觀察組207 例，對照組207 例，森林圖顯示結果間差異不存在明顯異質性（P=0.62，I2=0%），采用隨機效應模型分析。合并后結果提示，參麥注射液輔助治療COPD 合并呼吸衰竭，較常規治療而言，FEV1提高更明顯，與對照組相比，差異有統計學意義［MD=0.38，95%CI（0.33～0.42），P＜0.000 01］，詳見圖9。

圖9 參麥注射液治療COPD合并呼吸衰竭FEV1森林圖

2.10 發表偏倚評價

本研究有多項結局指標納入文獻超過10 篇，對臨床總有效率這一指標繪制漏斗圖，分析其對稱性并評估是否存在發表偏倚。由圖10 可知，代表各個研究的點對稱性較差，明顯偏向右側，提示納入的文獻存在一定程度的發表偏倚，可能與大多數文章未對隨機方法、隨機方法的隱藏、是否使用盲法等方面進行闡述有關。

圖10 參麥注射液治療COPD合并呼吸衰竭發表偏倚檢驗

2.11 不良反應事件的發生情況

所納入的16 項研究中僅有5 項［8，12，15，17，19］提及了不良反應，其余研究均未報告。其中2 項［17，19］研究中觀察組和對照組在治療期間均未發生明顯不良反應。1項［8］在治療期間觀察組出現惡心嘔吐2例、腹瀉1例、呃逆1 例、氧中毒1 例；對照組發生氧中毒1 例。1篇［12］報道了對照組出現惡心1 例、心律失常1 例，不良反應發生率為6.25%；觀察組出現惡心1 例、蕁麻疹1例，不良反應發生率為5.56%。1項［15］在治療期間對照組出現咽部苦味感2 例、鼻干1 例；治療組發生咽部苦味感2 例，出現2 例鼻干和1 例腹瀉。提示參麥注射液治療COPD 合并呼吸衰竭的短期安全性較高，耐受性良好。但鑒于納入的臨床報道均是短期研究（治療周期7～21 d），其長期安全性尚仍需要多中心、大樣本、高質量的隨機雙盲試驗予以驗證。

2.12 GRADE證據質量評價結果

見表2。根據GRADE 證據質量分級原則進行質量等級評價，總有效率、動脈血氣氧分壓、動脈血氣二氧化碳分壓、CRP、FVC、FEV1 被評價為極低級質量證據，提示本次結果仍需要更多高質量研究來驗證。

表2 參麥注射液輔助治療COPD合并呼吸衰竭GRADE證據分級

3 討 論

COPD 病理機制復雜，因其起病隱匿，常被稱為“沉默的殺手”，可進一步發展為肺心病或呼吸衰竭。呼吸衰竭是COPD 急性加重期常見的嚴重并發癥之一。COPD 并發呼吸衰竭是患者入院、死亡的主要原因［24］。參麥注射液是由紅參、麥冬加工制成的中藥注射液，紅參甘溫，大補肺氣為君，補脾益肺、生津安神；麥冬甘寒，清心瀉熱為臣，養陰生津、潤肺清心；君臣協同增效，益氣與養陰并重［25］，為中醫治療急癥常用方藥。參麥注射液治療COPD 作用機制目前主要有抗炎及抗氧化、調節免疫、保護器官、增強耐氧能力等觀點［26］。對于COPD 合并呼吸衰竭，西醫常規治療在一定程度上能緩解癥狀，但易反復發作，易產生多重細菌耐藥等不良反應，在延緩肺功能下降、降低病死率、減緩疾病進展等遠期目標方面作用有限［27］。常規治療聯合中藥注射液不僅能顯著提高臨床療效，還能降低患者經濟負擔。但中藥注射液的療效與安全性有待更多大樣本量、多中心的優質研究提供有力可靠的證據來支持［28］。

本Meta 分析的結果顯示，相較于西醫常規治療，參麥注射液可以更有效地改善COPD 合并呼吸衰竭患者臨床療效、血氣分析及肺功能的相關指標，與既往臨床研究相同［8-23］。在臨床治療總有效率方面，加用參麥注射液的觀察組是對照組的3.1 倍；在動脈血氣方面，合用參麥注射液組相較于對照組而言，降低二氧化碳分壓、提高氧分壓均有一定優勢；加用參麥注射液的觀察組相比對照組能夠更明顯降低CRP 水平，表明其可以改善機體炎癥狀況；FVC、FEV1是反映COPD通氣功能最常用的指標，加用參麥注射液的觀察組相比對照組可以改善FEV1 肺功能指標，以上對比差異均有統計學意義，但在改善FVC 方面差異無統計學意義，這可能與納入研究偏倚相關，尚需更多大樣本、多中心的高質量臨床研究予以進一步驗證。在不良反應方面，納入研究部分報道了使用參麥注射液后發生的不良反應，但癥狀較輕且發生率較低。綜上結果顯示，參麥注射液在一定程度上可以有效輔助治療COPD 合并呼吸衰竭，這可能與參麥注射液抗炎、改善肺通氣功能、改善低氧血癥、減輕肺部炎癥等作用有關。有研究［29］發現，參麥注射液可以顯著提高AECOPD 患者細胞免疫功能，這與毛靜［30］采用胸腺肽聯合參麥注射液輔助治療AECOPD結局基本一致。

本Meta 分析中納入的文獻質量普遍不高，主要有以下幾方面的問題：1）樣本量均較小且未經估算，缺乏多中心、大樣本的隨機臨床試驗，個別試驗組和對照組樣本量差異較大，超出了隨機分配的范疇。2）納入文獻多數僅是提及“隨機”字樣，未具體描述隨機的方法、隱匿方案，未分析脫失與失訪、無意向性分析等問題，這很可能會導致由于研究者的主觀因素影響造成的結果偏倚。3）納入研究無相關終點指標的報道，也未進行治療后的隨訪，因此無法判斷兩者在降低患者死亡率、改善生活質量等終點事件方面是否存在差異。這些問題給療效和安全性評價的結果帶來較大的測量偏倚可能，故今后仍需更多大樣本、多中心的高質量臨床研究予以驗證，進而得到更有價值的系統評價結果，從而為臨床治療COPD 合并呼吸衰竭提供更多可靠有效的新思路。

作者貢獻：董凱文負責研究的設計、文獻檢索、資料提取、數據分析及論文撰寫。葉東珂、張旭負責文獻檢索、資料提取。李昆負責在文獻篩選和資料提取過程中出現爭議時作為第三人協助解決問題。楊建雅負責全程的技術支持及相關軟件使用的指導。李素云負責選題及文章撰寫的指導等。

（作者董凱文為河南中醫藥大學第一臨床醫學院2021 級碩士研究生，研究方向：中醫藥防治呼吸疾病臨床與基礎研究）