中西醫結合治療膿毒癥心肌病的研究進展*

李 晶 張飛虎 汪 磊 朱國梁 孔祥英△

（1.山東中醫藥大學，山東 濟南 250355；2.山東中醫藥大學附屬醫院，山東 濟南 250013）

膿毒癥（Sepsis）是指以感染為致病因素，宿主的促炎反應與抗炎反應失去平衡而出現器官功能障礙，最終危及生命［1］。在過去的幾十年里膿毒癥的發病率和死亡率一直居高不下，是全世界健康損失的主要原因，也是目前臨床醫學面臨的重大難題與挑戰之一。Kristina E Rudd 等調查統計指出，2017 年全球195 個國家和地區記錄了約4 890萬膿毒癥事件病例，報告了1 100萬膿毒癥相關死亡，占死亡人口總數的19.7%［2］。心臟作為向全身提供氧氣和營養物質的重要器官，膿毒癥引起的心肌損傷是導致死亡的主要原因之一。膿毒癥伴有的心肌損傷定義為膿毒癥心肌病（SCM），是嚴重膿毒癥的常見并發癥，嚴重威脅患者的生命安全。因此，深入而全面了解SCM 的發病機制及治療研究進展，對臨床醫療具有重要的指導意義。

1 SCM發病機制與西醫治療

膿毒癥能夠引起明顯的心肌損傷，但其發病機制至今尚未完全明確，仍處在不斷探索的階段。現有研究表明，SCM的發生發展是多種因素共同作用的結果，主要與炎性損傷、心肌抑制、線粒體功能障礙、Ca2+調節異常等因素關系密切。SCM 暫無統一的治療標準，最有效的方法就是積極治療原發病、液體復蘇、控制感染、防止各臟器的損害加重。前期積極有效的液體復蘇對于改善心功能、穩定膿毒癥引起的組織灌注不足至關重要［3］。及時靜脈輸注抗菌藥物也是一個優先事項，恰當的抗微生物藥物給藥每延遲1 h，死亡率就會顯著增加［4］。適當地應用血管活性藥物可以改變血管功能和改善微循環。鈣離子增敏劑可以通過改變鈣結合信息傳遞增加心肌收縮力，而不增加心肌耗氧，從而改善膿毒癥的心肌功能障礙，還可預防心肌炎癥的進一步加重［5］。β 受體阻滯劑能夠降低心率，減少心肌耗氧量，增加冠狀動脈灌注，改善心臟功能。

2 中醫對SCM的認識

中醫古籍中沒有明確的與SCM 相關的概念，但根據其臨床表現可歸屬于中醫學“心悸”“胸痹”“暴喘”“臟竭證”等病的范疇。中醫藥防治膿毒癥有其獨特的優勢，當代醫家在前人論述的基礎上，對SCM 的發生發展及治療等方面的認識更加豐富。王今達教授創立了SCM 的“三證三法”理論體系，認為膿毒癥是由各種致病因素引起機體正邪交爭、正氣耗傷、邪毒阻滯而致病［6］。劉清泉教授認為“正氣不足，毒邪內蘊”是膿毒癥的重要發病基礎，“瘀滯絡脈”是膿毒癥的重要病位［7］。目前公認的膿毒癥中醫病機主要有熱毒內蘊、痰瘀互結、正氣虧虛［8］。外感六淫侵襲，正氣虧虛，邪氣入里化熱，熱毒煉液為痰，痰瘀互結，毒邪內蘊，導致各臟腑功能受損。SCM 的發病較為復雜，應當抓住疾病發生的核心辨證論治，才能發揮出中醫藥獨特的優勢和作用。

3 中醫藥治療SCM

傳統中醫治療SCM 講究從整體觀念出發，辨病辨證相統一、對癥治療。近年來，有許多學者開展中醫藥治療SCM 的研究，都取得了不錯的成績，為治療SCM提供了新的治療思路與方向。

3.1 單味藥

3.1.1 人參 人參的主要活性成分是人參皂苷、多糖類、黃酮類、蛋白質及多肽類等。臨床研究顯示［9］，人參具有抑制炎癥反應、調節免疫以及對心血管系統、人體造血系統和血流系統影響的作用。Paik 等［10］研究發現人參皂苷能夠明顯降低各種促炎因子水平、促進抗炎因子的釋放，并抑制炎癥反應。人參皂苷Rg1 能明顯抑制膿毒癥誘導的心肌組織炎癥應激，降低心肌細胞凋亡率，改善心功能［11］。人參蛋白能夠增強巨噬細胞的免疫活性，釋放PGE2、TNF-α 等免疫因子，從而發揮免疫調節作用［12］。

3.1.2 甘草 甘草具有益氣和中、清熱解毒、化痰止咳、調和藥性的作用，又名“國老”，臨床應用極為廣泛。甘草的化學成分主要有甘草酸、黃酮類和三萜類化合物等。現代藥理學研究表明，甘草具有廣泛的抗炎抗菌、增強免疫力、神經保護、心腦血管系統保護等作用。基于數據挖掘技術［13］，中國方劑數據庫中甘草出現的次數居于首位，占比31.93%，為治療膿毒癥的核心藥物。王麗輝等［14］研究發現甘草酸聯合桃仁承氣湯治療膿毒癥大鼠，可以顯著降低炎癥信號通路的表達水平，減輕機體炎癥損傷。

3.1.3 黃芩 黃芩性味苦寒，具有清熱燥濕、瀉火解毒、清上焦之火的作用。黃芩的主要有效成分為黃酮類化合物，現代藥理研究證明，黃芩具有抑菌抗炎、抗氧化、清除自由基、提高免疫力等作用［15］。KUO 等［16］通過小鼠實驗發現黃芩苷可以顯著抑制LPS刺激巨噬細胞產生的炎癥因子水平，顯著提高重型膿毒癥小鼠的存活率。李萌芳等［17］還發現黃芩苷不僅可以抑制LPS 誘導的炎癥反應，還能有效提升H9C2心肌細胞的存活率，減輕膿毒癥導致的心肌損傷。王智等［18］在研究中發現黃芩苷對脂多糖損傷AC16 細胞具有保護作用，保證細胞能量供給，增加細胞活性，減少心肌細胞凋亡。

3.1.4 黃連 黃連具有清熱解毒的功效，其主要有效成分包括生物堿類、黃酮類、萜類、多糖類等［19］。現代藥理研究表明［20］，黃連具有抗病原微生物活性、保護心血管系統、抗氧化等藥理作用。陳慧琪等［21］實驗研究發現，黃連中的活性成分小檗堿能夠通過抑制TLR4/核因子-κB（NK-κB）信號通路減輕脂多糖誘導的心肌細胞腫脹，保護SCM 大鼠的心肌細胞。晉金蘭等［22］指出小檗堿能夠通過抑制炎癥因子的表達，減輕膿毒癥大鼠模型的心肌損傷，從而增強心肌收縮力，改善心臟功能。

3.2 中藥復方

3.2.1 清熱解毒方 中醫學認為膿毒癥是由外來毒邪誘發，外來之邪入里化熱，煎熬津液、血液，產生痰瘀等內生毒邪，內外合邪致使機體氣血陰陽失衡，氣機嚴重逆亂，出現毒熱神昏等表現。膿毒癥的臨床表現和發生發展規律與溫熱病有極為相似，中醫以清熱解毒法治療溫熱病，清熱解毒劑能夠祛除內、外毒邪，是治療膿毒癥的核心環節之一。臨床常用的清熱解毒劑有黃連解毒湯、清瘟敗毒飲等。相關研究表明［23］，清瘟敗毒飲能明顯降低降鈣素原（PCT）、重組人高遷移率族蛋白B1（HMGB1）、可溶性髓樣細胞觸發受體-1（sTREM-1）等炎癥相關指標，減輕膿毒癥誘導的心肌損傷，改善肝、腎功能和凝血功能。黃連解毒湯可以通過抑制炎癥因子釋放、清除氧自由基等作用，保護心肌細胞，從而減輕膿毒癥心肌損傷［24］。

3.2.2 活血化瘀方“熱之所過，血為之凝滯”，膿毒癥后期患者熱勢較盛，由熱化瘀，因此活血化瘀也是治療膿毒癥的重點環節之一。邵丹等［25］在臨床試驗中指出補陽還五湯能夠提高機體免疫力，抑制炎癥反應，改善膿毒癥患者的心肌損傷情況。厲兆春［26］將活血逐瘀清毒湯用于治療膿毒癥致急性腎損傷患者，結果顯示活血化瘀清毒湯能降低心血管事件的發生率。常曉等［27］通過觀察35 例膿毒癥心肌損傷患者發現，益氣活血湯可降低炎癥介質水平，減輕心肌細胞損傷，促進膿毒癥心肌損傷患者的恢復。齊帥印［28］研究指出活血解毒湯輔治膿毒癥心力衰竭可降低心肌酶、肌鈣蛋白及BNP 水平，減輕心肌損傷，改善膿毒癥患者的心功能。

3.2.3 扶正祛邪方 隨著病情的進展加重，毒熱傷正，膿毒癥患者發展為氣血陰陽虧虛乃至厥脫，最終不治而亡。“邪之所湊，其氣必虛”“正氣存內，邪不可干”，因此，扶正祛邪是膿毒癥治療的有效方法。臨床常用有參附注射液、四逆湯、生脈散、參麥注射液等。研究發現參附注射液能糾正血流動力學紊亂、抑制炎癥反應、改善心功能、改善患者機體微循環、降低死亡率。王評等［29］指出茯苓四逆湯能明顯減輕老年膿毒癥大鼠模型的炎癥反應，進而減輕心肌損害，改善心臟功能。邢清敏等［30］發現生脈散可以通過干預TLR4/NFκB 信號通路，抑制炎癥反應，進而減輕炎癥造成的心肌損傷。參麥注射液可以改善微循環，降低炎癥介質水平，保護心肌細胞［31］。

4 外 治

針灸是中醫的獨特治療方法之一，通過刺激機體穴位產生雙向調節作用，簡便效廉，安全性高。臨床研究發現，針刺對膿毒癥有顯著的治療效果：既能提高存活率，也可降低膿毒癥多臟器損傷的發生率，改善預后；并初步發現，針刺足三里能夠減輕全身和局部炎性反應，改善血流動力學和心臟功能，實現心肌保護［32］。

5 討論與展望

作為臨床常見危急重癥，SCM 仍然是臨床中嚴重威脅患者生存的難治性疾病，現代醫學對SCM 的發病機制尚未完全明確，臨床治療方案并不完善，西醫治療以積極治療原發病、液體復蘇、控制感染、保護臟器功能等為主導，雖然能降低死亡率，但是效果并不理想，嚴重的炎癥反應、免疫功能紊亂、組織損傷等仍是患者生存及預后的不可忽視的威脅。近年來，中醫中藥因其安全性高、標本兼顧、因人制宜等特點在防治SCM中發揮了無可替代的重要作用。中藥復方主要以清熱解毒、活血化瘀、扶正祛邪為主。隨著對中藥的研究逐漸加深，發現多種單味中藥及復方制劑都能抑制炎癥反應、保護心肌細胞、減輕心肌損傷，通過多途徑、多靶點來控制疾病進展。針灸等中醫外治療法簡便效廉，能夠有效控制患者癥狀、提高生存質量，具有較大的研究價值及空間。然而中醫對SCM 的治療同樣存在著諸多問題，例如各類中藥復方需要隨證取方，僅能適用于當前疾病階段，并不能以一概全，在臨床推廣過程中存在局限；且中藥制劑方藥因人而異，存在著臨床試驗欠缺、治療體系不完善等缺點，需要借助現代藥理理論和實驗研究，明確單味中藥及復方制劑有效成分，深度挖掘特效中藥制劑，發揮其靶向作用，在臨床實踐過程中不斷探索與完善。

因此，在今后的SCM 治療中我們應該充分發揮中西醫治療各自的優勢，充分挖掘傳統醫學的潛力，發揮中醫診療特色，推動中醫診療現代化和規范化，實現中西醫治療優勢互補，為SCM 的治療提供可靠方案。