EGFR-TKI單藥與傳統化療方案治療進展期NSCLC安全性的網狀meta分析

馬靜 藺婷婷 董寧霞 呂文文

濱州醫學院附屬醫院藥學部，濱州 256603

肺癌作為世界上發生率最高的癌癥，病死率也一直居高不下［1］。肺癌分小細胞肺癌及非小細胞肺癌（NSCLC）兩大類，NSCLC 在肺癌中發生率最高，治療手段多種多樣［2］。50%以上的NSCLC 確診時已為進展期（Ⅲ、Ⅳ期）［3］。近30 年來，靶向治療顯著延長了驅動基因陽性的NSCLC 患者的生存期［4］。靶向治療主要是通過抑制腫瘤細胞增殖、轉移，誘導腫瘤細胞凋亡，調節機體免疫功能以及逆轉多藥耐藥等機制來實現抗腫瘤作用［5-6］。表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）是一種靶向治療藥物，已經成為治療NSCLC的一線藥物。奧希替尼是最新一代（三代）治療EGFR 突變陽性NSCLC 的靶向藥物，與以往一至二代EGFR-TKI 相比具有更好的治療效果［7］。但在關注藥物治療效果的同時，治療相關毒副反應也應是臨床治療的關注重點［8］。本研究利用系統評價的方法對EGFR-TKI 與傳統化療方案治療進展期NSCLC 的安全性進行比較分析，同時利用網狀meta 分析方法對一至三代EGFR-TKI 之間的安全性進行比較，以期為臨床安全合理用藥提供指導。

資料與方法

1.文獻檢索

計算機檢索PubMed、Embase、Cochrane 圖書館、中國生物醫學文獻數據庫、中國知網、萬方數字化期刊全文數據庫、維普數據庫，檢索時限均為從建庫至2022年12月，搜集EGFR-TKI 單藥對比鉑類為基礎培美曲塞化療方案的隨機對照試驗（RCT）。關鍵詞包括：“吉非替尼or伊瑞可or易瑞沙”“艾克替尼or凱美納”“阿法替尼or吉泰瑞”“達克替尼or多澤潤”“奧希替尼or奧希替尼or泰瑞沙”“艾維替尼”“奧美替尼”“non-small cell lung cancer”“gefitinib or iressa or ZD1839”“icotinib or conmana”“afatinib or gilotrif”“vizimpro”“osimertinib or AZD9291”“Avitinib”“EGFR-TKI”“randomized controlled trial”。并對納入文獻和相關參考文獻進行檢索。

2.納入、排除標準

（1）納入標準：①國內外公開發表的關于EGFR-TKI、化療隨機對照試驗（RCT）；②干預措施包括：試驗組采用一至三代EGFR-TKI 單藥治療，對照組采用鉑類加培美曲塞的化療；③EGFR 突變陽性的ⅢB/Ⅳ期NSCLC 患者；④文章包括對治療不良反應的報道。（2）排除標準：①重復發表的文獻； ②與研究目的無關的文獻；③實驗對象為動物的研究；④數據不全或者結果不客觀的研究。

3.文獻篩選及資料提取

由2 名研究者獨立并依據預定的文獻納入標準進行篩選，剔除明顯不合格的文獻。如有分歧，討論解決，必要時由第三位研究人員協助解決。將所納入的研究進行信息提取，包括：（1）文章的一般資料，如第一作者、標題及發表時間等；（2）研究特征，如樣本量、試驗組與對照組干預措施、臨床結局等；（3）研究所涉及的觀察指標為藥物不良反應發生率及藥物不良反應類型等。

4.納入研究的偏倚風險評價

由2 名研究者根據Cochrane 偏倚風險評估工具對納入研究進行方法學質量評價［8］。若有分歧通過討論解決。

5.統計學方法

采用RevMan 5.3 統計軟件和STATA 15.1 統計軟件進行meta 分析。計數資料以相對危險度（RR）及其95%置信區間（CI）表示。采用Q檢驗和I2檢驗進行異質性分析。若各研究間不能認為存在統計學異質性（P＞0.1，I2＜50%），則采用固定效應模型進行數據分析；反之，則采用隨機效應模型進行數據分析。P＜0.05為差異有統計學意義。繪制網狀關系圖，并進行一致性檢測。

結果

1.文獻檢索結果與納入研究基本信息

經過初步檢索獲得文獻538 篇，逐層篩選后有7 篇文獻［9-15］被納入。文獻篩選流程見圖1，納入研究基本信息見表1。

表1 7篇納入文獻基本信息

圖1 文獻篩選流程圖

2.偏倚風險評估結果（圖2、3）

圖2 7篇納入文獻偏倚風險圖

圖3 7篇納入文獻偏倚風險條形圖

納入的7 篇文獻［9-15］均為RCT，女性約為66%，且全部為晚期NSCLC 患者。7 篇RCT 都表現為低偏倚風險或不清楚。由于EGFR-TKI 與化療的給藥途徑不同，RCT 無法對研究者和受試者設盲。

3.meta分析結果

試驗組、對照組患者的腹瀉（RR=2.16，95%CI0.742～6.297，P＞0.05）、便秘（RR=0.44，95%CI0.187～1.039，P＞0.05）發生率比較差異均無統計學意義。

3.1.白細胞減少 7 篇文獻［9-15］報道發生白細胞減少，因各研究間有統計學異質性（P＜0.05，I2=66.6%），所以采用隨機效應模型進行meta分析，結果顯示，試驗組患者白細胞減少發生率低于對照組，差異有統計學意義（RR=0.21，95%CI0.10～0.41，P＜0.001）。見圖4。

圖4 試驗組（EGFR-TKI單藥）與對照組（培美曲塞聯合鉑類）進展期非小細胞肺癌患者發生白細胞減少的meta分析森林圖

3.2.中性粒細胞減少 有5 篇文獻［9，11-12，14-15］報道發生中性粒細胞減少，因各研究間有統計學異質性（P＜0.001，I2=87.9%），所以采用隨機效應模型進行meta 分析，結果顯示，試驗組患者中性粒細胞減少發生率低于對照組（RR=0.21，95%CI0.08～0.55，P＜0.001）。見圖5。

圖5 試驗組（EGFR-TKI單藥）與對照組（培美曲塞聯合鉑類）進展期非小細胞肺癌患者發生中性粒細胞減少的meta分析森林圖

3.3.貧血 有7 篇文獻［9-15］報道發生貧血，因各研究間有統計學異質性（P＜0.005，I2=68.9%），所以采用隨機效應模型進行meta分析，結果顯示，試驗組患者貧血發生率低于對照組（RR=0.26，95%CI0.13～0.51，P＜0.001）。見圖6。

圖6 試驗組（EGFR-TKI單藥）與對照組（培美曲塞聯合鉑類）進展期非小細胞肺癌患者發生貧血的meta分析森林圖

3.4.血小板減少 有4 篇文獻［9-10，13，15］報道發生血小板減少，因各研究間有統計學異質性（P＜0.005，I2=68.9%），所以采用隨機效應模型進行meta分析，結果顯示，試驗組血小板減少發生率低于對照組（RR=0.39，95%CI0.24～0.64，P＜0.001）。見圖7。

圖7 試驗組（EGFR-TKI單藥）與對照組（培美曲塞聯合鉑類）進展期非小細胞肺癌患者發生血小板減少的meta分析森林圖

3.5.食欲不振 有4篇文獻［9，11，14-15］報道發生食欲不振，因各研究間有統計學異質性（I2=51.2%），所以采用隨機效應模型進行meta分析，結果顯示，試驗組患者食欲不振發生率低于對照組（RR=0.39，95%CI0.28～0.55，P＜0.001）。見圖8。

圖8 試驗組（EGFR-TKI 單藥）與對照組（培美曲塞聯合鉑類）進展期非小細胞肺癌患者發生食欲不振的meta分析森林圖

3.6.惡心 有4篇文獻［9，12，14-15］報道發生惡心，因各研究間不能認為存在統計學異質性，所以采用固定效應模型進行meta分析，結果顯示，試驗組患者惡心發生率低于對照組（RR=0.30，95%CI0.24～0.37，P＜0.001）。見圖9。

圖9 試驗組（EGFR-TKI 單藥）與對照組（培美曲塞聯合鉑類）進展期非小細胞肺癌患者發生惡心的meta分析森林圖

3.7.皮疹 有6篇文獻［9-10，12-15］報道發生皮疹，因各研究間不能認為存在統計學異質性（I2=16.5%），所以采用固定效應模型進行meta分析，結果顯示，試驗組患者皮疹發生率高于對照組（RR=9.63，95%CI6.30～14.72，P＜0.001）。見圖10。

圖10 試驗組（EGFR-TKI單藥）與對照組（培美曲塞聯合鉑類）進展期非小細胞肺癌患者發生皮疹的meta分析森林圖

4.網狀meta分析結果

4.1.白細胞減少 按照EGFR-TKI 給藥不同進行分組分析。7篇［9-15］RCT 報道應用EGFR-TKI 后發生白細胞數減少，圖11 為網狀關系圖，圖中每個節點代表一種治療方案，點與點間的連線表示存在直接比較。所有模型均滿足一致性假定。對各藥物發生白細胞減少的可能性進行排序，結果顯示，培美曲塞+鉑類發生率最高，其次是奧希替尼、埃克替尼、阿法替尼、吉非替尼，見表2。

表2 進展期非小細胞肺癌患者不同治療措施發生白細胞減少的排序概率和SUCRA值

圖11 進展期非小細胞肺癌患者不同治療措施發生白細胞減少的網狀關系圖

4.2.貧血 按照EGFR-TKI 給藥不同進行分組分析。7 篇RCT［9-15］報道了應用EGFR-TKI 后發生貧血，圖12 為網狀關系圖，圖中每個節點代表一種治療，點與點之間的連線表示存在直接比較。所有模型均滿足一致性假定。對各藥物發生貧血的可能性進行排序，結果顯示，培美曲塞+鉑類發生貧血的可能性最高，埃克替尼與奧希替尼發生貧血的可能性相似，其次是吉非替尼、阿法替尼，見表3。

表3 進展期非小細胞肺癌患者不同治療措施發生貧血的排序概率和SUCRA值

圖12 進展期非小細胞肺癌患者不同治療措施發生貧血的網狀關系圖

討論

據文獻報道，在NSCLC 患者中，EGFR 表達率可達40%～80%［16］，EGFR-TKI 已成為EGFR 突變陽性的Ⅳ期NSCLC患者的一線治療方案［17］。而隨著靶向藥物研究的不斷完善，以及人們對生存質量的追求，使得EGFR-TKI 臨床應用廣泛，安全性同樣成為人們關注的重點之一。EGFR-TKI常見報道特異性不良反應，如各種嚴重的皮膚反應、腹瀉、肝毒性、口腔炎、間質性肺病（ILD）和眼部毒性等［18-21］，而關于直接比較非特異性不良反應的頭對頭試驗提及較少。本文通過meta分析比較EGFR-TKI與傳統化療之間的不良反應差異，為排除臨床異質性，本研究最終納入了以鉑類為基礎的培美曲塞兩藥聯合方案作為對照組。研究結果顯示，在白細胞減少、中性粒細胞減少、貧血、血小板減少等血液系統不良反應，食欲不振、惡心等消化系統不良反應方面EGFR-TKI的發生率均低于化療組，皮疹發生率高于傳統化療；然而兩組腹瀉、便秘發生率的比較差異均無統計學意義。

奧希替尼作為最新一代EGFR-TKI，以其較好的治療效果成為一代EGFR-TKI耐藥后的首選［22］。在Soria等［23］的臨床試驗中，直接對奧希替尼與吉非替尼或埃羅替尼的安全性進行比較，結果顯示三代奧希替尼具有更低的三級或三級以上不良反應發生率。薛鵬龍等［24］的研究顯示，第二代EGFR-TKI治療晚期NSCLC 患者可能導致腹瀉、口腔炎、甲溝炎及低鉀血癥等不良反應的發生率相較于一代有所增加。本研究采用網狀meta 分析的方法對符合入選標準的7 篇文獻［9-15］中各代EGFR-TKI 之間的不良反應進行比較。結果顯示三代EGFR-TKI 奧希替尼組白細胞減少發生率要高于一、二代EGFR-TKI，奧希替尼組貧血發生率與一代EGFR-TKI埃克替尼組相似，但高于一代EGFR-TKI吉非替尼和二代EGFR-TKI阿法替尼組。在Ding等［25］的meta分析結果中顯示，相比于吉非替尼，阿法替尼總體出現三級或三級以上不良反應的風險更高；而在本研究中，借助網狀分析結果發現，二代EGFR-TKI 阿法替尼發生白細胞減少的可能性比一代EGFR-TKI 吉非替尼更高，而在貧血發生率方面，吉非替尼較阿法替尼發生率更高。

本研究結果可見，一至三代EGFR-TKI 對比傳統化療方案，血液系統、消化系統不良反應發生率均較低；三代EGFR-TKI 與一、二代相比，在白細胞減少及貧血發生率方面各具優勢。但本研究尚存在一定局限性，比如RCT 納入較少，受試對象來自不同國家、不同地區和不同種族，本文未對不同種族間不良反應是否存在顯著性差異進行分析，同時本文未對干預措施前是否采用其他治療手段進行規定，因此，也可能會造成偏倚，研究成果需要用更大樣本、更多RCT來進一步證明。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻聲明馬靜：實施研究，采集數據，起草文章；藺婷婷：統計分析；董寧霞：行政、技術或材料支持；呂文文：醞釀和設計試驗，對文章的知識性內容作批評性審閱，指導，支持性貢獻