依洛尤單抗治療對冠心病PCI術后支架內再狹窄并LDL-C不達標患者的臨床效果

李景莎,丁 超,汝磊生,劉文秀,卜云濤,程錦浩

經皮冠狀動脈介入(PCI)作為治療冠心病的常用技術,不僅有效緩解了患者的臨床癥狀,對預防疾病進展為急性心肌梗死以及預防急性心肌梗死導致的猝死、嚴重心力衰竭等也發揮了重要作用[1-2]。但仍有5%～10%的PCI術后患者會發生支架內再狹窄(ISR)[3]。由于ISR可引起心絞痛癥狀,影響日常生活質量,嚴重時甚至危及生命,此類患者多需要再次行PCI治療。研究發現,低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平不達標是ISR發生的主要危險因素,也是ISR的預測因子,所以臨床醫生對PCI術后患者的LDL-C水平重視程度很高。2019年ESC指南更是建議將極高危患者的LDL-C控制在1.4 mmol/L以下[4]。目前臨床降脂仍以他汀類藥物為主,現在多數患者在他汀類藥物基礎上聯合應用依折麥布,但LDL-C總體達標率仍較低。前蛋白轉化酶枯草溶菌素9(PCSK9)抑制劑依洛尤單抗作為降脂新靶點的藥物成為了目前研究的熱點。國外大型的臨床試驗也證實了依洛尤單抗能夠有效降低LDL-C水平以及心血管不良事件的發生率[5-7]。此藥于2018年在我國上市,關于其療效和安全性方面的研究還較少,在ISR患者中的臨床療效觀察更為缺乏。本研究旨在探討ISR患者應用依洛尤單抗的調脂療效以及安全性,并觀察1年內心血管不良事件的發生情況。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇2021年6月—2022年6月在聯勤保障部隊第九八〇醫院心血管內科診斷為ISR同時LDL-C不達標的50例為研究對象。冠狀動脈ISR診斷標準:冠狀動脈造影示支架內、兩端(距支架邊緣≤5 mm范圍)或支架體內+兩端的管腔內徑狹窄>50%[8]。LDL-C不達標標準:LDL-C未控制在1.4 mmol/L以下(不包括1.4 mmol/L)[4]。排除標準:年齡<18歲;妊娠及準備妊娠女性;應用依洛尤單抗過敏者;不愿意簽署知情同意書者。本研究按前瞻性、隨機、單盲、陽性藥對照、單中心臨床試驗研究方法設計,將患者按造影時間順序交替隨機分為依洛尤單抗組和依折麥布組,每組25例。本研究經解放軍聯勤保障部隊第九八〇醫院倫理委員會批準(批號:2021-KY-46),患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法

2組均給予相同的生活方式宣教,如戒煙、控制危險因素等,常規治療包括抗血小板、硝酸酯類藥物等。依洛尤單抗組給予阿托伐他汀(阿樂,北京嘉林有限公司)20 mg口服,1/d;依洛尤單抗注射液(瑞百安,美國Amgen公司)140 mg,每2周注射1次。依折麥布組給予阿托伐他汀20 mg口服,1/d;依折麥布(益適純,MSD international GmbH)10 mg口服,1/d。2組均連續治療12個月觀察效果。

1.3 觀察指標

1)血脂變化:于治療前及治療3、6、12個月后,取患者空腹靜脈血,送至我院檢驗科檢測總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、LDL-C、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、脂蛋白(a)[LP(a)]水平。LDL-C<1.4 mmol/L為達標。2)藥物不良反應:觀察藥物治療期間患者發生不良反應的情況,包括肝損傷、過敏反應、肌肉疼痛、頭暈、惡心等。3)心血管不良事件:于治療后3、6、12個月對患者進行隨訪,治療12個月時患者住院行冠狀動脈造影檢查,選取急性心肌梗死、心源性死亡、再發心絞痛、支架內再狹窄及靶血管重建作為主要心血管不良事件。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 一般資料比較

本研究中依洛尤單抗組4例失訪,最終納入21例;依折麥布組1例失訪,最終納入24例。2組年齡、性別、體質量指數、吸煙史、既往史、冠心病家族史、靶血管重建比較差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。見表1。

表1 2組ISR同時LDL-C不達標者臨床資料比較

2.2 主要血脂指標比較

2組治療前TC、LDL-C、HDL-C、LP(a)、TG、LDL-C達標率比較差異均無統計學意義(P>0.05)。治療后組內比較,依洛尤單抗組治療后3、6、12個月TC、LDL-C及LP(a)水平低于治療前(P<0.05);其中TC降幅治療后3個月時最明顯,治療后3、6、12個月兩兩比較差異均無統計學意義(P>0.05);LDL-C及LP(a)治療后3、6個月,治療后6、12個月比較均有統計學差異(P<0.05);治療后6、12個月,LDL-C達標率高于治療前(P<0.05),但治療后3個月與治療前比較差異無統計學意義(P>0.05);HDL-C及TG治療前后比較差異均無統計學意義(P>0.05)。依折麥布組治療后6、12個月TC、LDL-C低于治療前,治療后12個月后TG低于治療前(P<0.05);HDL-C及LP(a)治療前后比較差異均無統計學意義(P>0.05);治療后6、12個月LDL-C達標率高于治療前,差異有統計學意義(P<0.05)。2組治療后3、6、12個月TC、HDL-C、TG組間比較差異無統計學意義(P>0.05);依洛尤單抗組治療后3、6、12個月LDL-C低于依折麥布組,治療后6、12個月LP(a)低于依折麥布組,治療12個月時LDL-C達標率高于依折麥布組(P<0.05)。見表2。

表2 2組ISR同時LDL-C不達標者治療前后血脂指標比較

2.3 心血管不良事件

隨訪1年后,2組均無急性心肌梗死及心源性死亡病例。依洛尤單抗組有2例再發心絞痛,1例ISR,無一例需要靶血管重建;依折麥布組有5例再發心絞痛,3例ISR,3例需要靶血管重建。依洛尤單抗組心血管不良事件總發生率低于依折麥布組(P<0.05)。見表3。

表3 2組ISR同時LDL-C不達標者術后1年患者心血管不良事件發生情況比較[例(%)]

2.4 不良反應

依洛尤單抗組有4例出現輕微肝損傷,依折麥布組有5例出現輕微肝損傷,轉氨酶均未超過正常值3倍,均未調整他汀類藥物用量,給予保肝治療后均在短期內恢復正常。2組肝損傷發生率比較無統計學差異(P>0.05)。2組均未發現其他報道的皮下注射部位硬結、肌痛、鼻炎、頭暈等不良反應。

3 討論

PCI術后發生ISR的機制復雜且不可預料,嚴格抗血小板、降脂穩定斑塊、積極控制危險因素、改善生活方式(戒煙、適當運動、避免熬夜及精神緊張等)仍是目前PCI術后患者必須遵循的治療原則。大量研究證實,PCI術后LDL-C不達標是ISR發生的主要危險因素,也是ISR的預測因子[9-15],因此LDL-C水平是PCI術后患者隨訪時臨床醫生最為關注的指標之一。“2019年ESC/EAS血脂管理指南”對各風險分層患者都推薦了更為強化的LDL-C降低目標,建議極高危患者將LDL-C控制在1.4 mmol/L以下,并引入新觀點: LDL-C越低越好,對于血脂指標無法達標或他汀類藥物不耐受的人群,推薦PCSK9抑制劑作為聯合降脂的藥物之一[4,16]。

他汀類降脂藥是治療心血管疾病的基石,盡管其降脂及降脂以外的如抗炎、抗氧化、延緩斑塊進展等作用很明確,但部分極高危人群的LDL-C水平無法達到指南要求的1.4 mmol/L以下,因他汀類藥物并不會隨劑量加倍而療效加倍,隨之帶來的卻是更多的不良反應,如肌肉酸痛、肝功能損傷等[17],所以他汀類藥物可發揮的劑量應用空間受到很大限制。現在多數PCI術后患者在他汀類藥物基礎上常規聯合依折麥布進行強化降脂治療,但LDL-C的總體達標率仍較低,因此尋求新降脂靶點的藥物尤為重要。

PCSK9是一種含有692個氨基酸,主要表達于肝臟、腸道、腎臟和中樞神經系統的分泌蛋白,其影響血脂的機制是與低密度脂蛋白受體(LDLR)結合后促進LDLR的降解,下調細胞表面LDLR的表達,從而使LDL-C水平升高[18-19]。依洛尤單抗作為PCSK9抑制劑的代表藥物在我國的上市時間不長,關于其療效和安全性方面的研究相對較少,但國內已發表的研究均顯示了此藥在降脂方面的顯著優勢,而且應用較短時間即可達到理想的降脂效果[20-23]。其作用機制主要是選擇性地與PCSK9結合,進而阻止PCSK9與LDLR結合,使得LDLR可循環到肝細胞表面以清除更多的血漿LDL-C。國外亦有研究證實,PCSK9抑制劑可使LDL-C降低50%～70%[24]。與既往研究結果一致,本研究結果顯示,依洛尤單抗降脂的針對性強,主要對LDL-C及LP(a)效果顯著,且療效更快,其對HDL-C及TG的影響不明顯。相對于依折麥布,依洛尤單抗在應用3個月時即可明顯降低LDL-C水平,而依折麥布治療后6個月方可使LDL-C顯著降低,且在相同治療點,依洛尤單抗降低LDL-C的程度優于依折麥布。可能因樣本量較少,2組LDL-C達標率均在治療后6個月才呈現統計學差異,但依洛尤單抗組達標率仍明顯高于依折麥布組,若增加樣本量,統計學差異可能會有意義。

既往研究證實,LP(a)是獨立于LDL-C與冠心病的發生風險呈正相關的危險因素,且降低LP(a)水平可有效降低冠心病患者心血管不良事件的發生率[25]。有研究顯示,高水平的LP(a)也是冠心病患者行PCI治療后發生ISR的獨立危險因素,因此 LP(a)被認為是除LDL-C外ISR患者的殘余風險之一[26-27]。本中心既往研究也顯示,LP(a)對ISR的發生有較好的預測價值,同時也是ISR的獨立危險因素[28],但目前尚無明確針對性降低LP(a)的藥物。RAAL等[29]發現,應用依洛尤單抗12周后LP(a)的水平與對照組相比降低了29.5%,國內也有研究顯示依洛尤單抗能夠降低LP(a)水平[30],本研究結果與既往國內外研究一致,依洛尤單抗除了可快速且顯著降低LDL-C外,對LP(a)也有明顯的降低作用,在治療后3個月LP(a)即可顯著降低,且隨治療時間的延長,LP(a)逐漸降低,而依折麥布對LP(a)無明顯降低作用。對ISR患者而言,強化降脂的最終目的是延緩病情進展,防止ISR的再次發生。本研究為落實到依洛尤單抗的最終臨床價值,通過對1年內患者的心血管不良事件發生率進行對比,發現雖然在心血管單個不良事件發生率及ISR發生率方面2組比較差異無統計學意義,但依洛尤單抗組心血管單個不良事件及ISR發生率低于依折麥布組,若增加樣本量差異可能有統計學意義。對比心血管不良事件總發生率,依洛尤單抗組低于依折麥布組且差異有統計學意義。通過對藥物不良反應的統計發現,依洛尤單抗在帶來良好心血管獲益的同時,無明顯不良反應,安全性較高。

綜上,依洛尤單抗能夠快速、有效地降低ISR患者的LDL-C及LP(a)水平,進而達到降低患者心血管不良事件發生率及ISR發生率的目的。之前因其價格昂貴,臨床應用較少,隨著此藥進入醫保及集采目錄,越來越多的患者在經濟上可承擔,依從性將會更好,應用時間會更長,效果也將會更明顯。本研究樣本量偏小,結論可能存在局限性,需要今后大樣本、更長時間及多中心研究加以驗證。