奧司他韋、扎那米韋和瑪巴洛沙韋的不良事件信號挖掘與分析 Δ

蔣婷婷，張 妮，蘇 輝，李艷平，劉 耀 （陸軍軍醫大學大坪醫院藥劑科，重慶 400042）

甲型流感病毒是流行性感冒的主要病原體之一，其傳播速度快、傳染性強，每年約7億人感染，導致近60萬人死亡，已成為人類面臨的重大公共衛生問題[1]。目前，甲型流感病毒的治療主要以抗病毒為主，國內常用的抗甲型流感病毒藥物主要分為兩類：第一類是神經氨酸酶抑制劑，如奧司他韋、扎那米韋，該類藥物可通過選擇性結合神經氨酸酶而阻止病毒釋放，是治療甲型流感病毒的首選藥物[2]；第二類是RNA 聚合酶抑制劑，如瑪巴洛沙韋，該藥于2021 年在我國批準上市，主要作用于病毒的RNA 聚合酶，可抑制病毒復制[3―4]。藥物的安全性評價是一個持續的過程，雖然奧司他韋、扎那米韋在我國上市的時間較早，但新的安全信息可能會隨著時間的推移而隨時出現，包括罕見不良反應、長期使用的風險、不同人群的用藥風險、嚴重的不良事件（adverse drug event，ADE）等。例如：使用扎那米韋后，有患者發生嚴重支氣管痙攣而死亡[5]；奧司他韋的使用可能與兒童神經不良反應相關[6]。而瑪巴洛沙韋上市時間較短，相關ADE報道較少，其臨床用藥安全性仍需更多的研究來進一步評估。加之藥物的安全性證據主要來源于臨床試驗，易受樣本量、試驗條件等因素的限制，使得臨床試驗數據不能完全反映藥物在實際應用中的安全性。因此，利用藥物上市后的大樣本真實世界數據來補充或驗證臨床試驗信息，并全面評估奧司他韋、扎那米韋和瑪巴洛沙韋的安全性就顯得尤為重要。

美國FDA不良事件報告系統（FDA adverse event reporting system，FAERS）是評估上市藥物安全性的重要數據來源，包含了臨床試驗之外的患者數據，已被廣泛用于藥物上市后ADE的監測及挖掘。基于此，本研究對奧司他韋、扎那米韋和瑪巴洛沙韋的ADE 信號進行挖掘，分析指定醫療事件（designated medical event，DME）發生情況，以期為臨床安全用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 數據來源

本研究通過OpenVigil 2.1 在線工具（https：//openvigil.sourceforge.net/）對接應用程序接口收集FAERS 數據庫中2004 年第1 季度至2022 年第3 季度上報的奧司他韋、扎那米韋和瑪巴洛沙韋ADE 報告。以“oseltamivir”“zanamivir”和“baloxavir marboxil”為檢索詞，得到以目標藥物為主要懷疑藥物的ADE報告，并剔除報告中與藥物適應證及疾病本身事件相關的ADE。

1.2 數據處理

本研究利用《國際醫學用語詞典》（Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA）（25.0 版）藥物ADE術語集中的系統器官分類（system organ class，SOC）進行分類統計。由于單個首選術語（preferred terms，PT）可映射多個SOC，為了避免重復計數，本研究僅分析與PT相關的主要SOC。

1.3 數據挖掘

采用報告比值比（reporting odds ratio，ROR）法對奧司他韋、扎那米韋和瑪巴洛沙韋風險信號進行挖掘。本研究基于比例失衡法四格表（表1），并按公式計算ROR值、95%置信區間（confidence interval，CI）。

表1 比例失衡法四格表

當ROR法雙側檢驗95%CI下限＞1且報告數量≥3時，則產生一個可疑信號，表明目標藥物與目標ADE之間具有統計學關聯。為了避免遺漏與用藥有關的嚴重醫療事件，本研究對奧司他韋、扎那米韋和瑪巴洛沙韋的ADE進行DME清單篩選。

2 結果

2.1 ADE上報基本情況

2.1.1 ADE報告年度分布

共檢索到奧司他韋ADE 報告12 636 例，扎那米韋1 749例，瑪巴洛沙韋1 283例。奧司他韋ADE報告數在2009年最多，隨后逐年減少，至2017年再次出現報告高峰，之后再次呈現下降趨勢；扎那米韋和瑪巴洛沙韋的ADE 報告數分別在2009 年和2019 年達到峰值，隨后逐年下降。結果見圖1。

圖1 奧司他韋、扎那米韋和瑪巴洛沙韋ADE報告數的年度分布圖

2.1.2 ADE報告的基本信息

奧司他韋、扎那米韋和瑪巴洛沙韋的ADE報告均以女性居多，年齡均集中在0～18歲；患者結局均以其他嚴重醫療事件為主。奧司他韋和瑪巴洛沙韋ADE報告的上報國家主要為美國，扎那米韋的上報國家主要為日本。結果見表2。

表2 奧司他韋、扎那米韋和瑪巴洛沙韋ADE報告的基本信息

2.2 ADE主要累及系統

奧司他韋、扎那米韋、瑪巴洛沙韋分別累及26、16、17個SOC。奧司他韋ADE報告累及SOC排名前3位的分別是精神病類（3 422 例）、全身性疾病及給藥部位各種反應（1 870 例）和胃腸系統疾病（1 605 例）；扎那米韋ADE報告累及SOC排名前3位的分別是各類損傷、中毒及操作并發癥（811例），精神病類（546例）和各類神經系統疾病（274例）；瑪巴洛沙韋ADE報告累及SOC排名前3位的分別是各類損傷、中毒及操作并發癥（680例），全身性疾病及給藥部位各種反應（417例）和胃腸系統疾病（179例）。結果見表3。

表3 奧司他韋、扎那米韋和瑪巴洛沙韋ADE報告累及的SOC

2.3 ADE信號檢測結果

共檢測到奧司他韋ADE 信號336 個、扎那米韋102個、瑪巴洛沙韋51個。奧司他韋以精神系統信號顯著，與睡驚癥（ROR＝31.25）、異常行為（ROR＝24.77）、幻覺（ROR＝17.13）、譫妄（ROR＝13.13）的關聯性較強；扎那米韋以精神系統和神經系統信號顯著，涉及的異常行為（ROR＝63.14）、譫妄（ROR＝28.62）、語無倫次（ROR＝24.66）和意識狀態改變（ROR＝23.89）信號強度突出，關聯性高；瑪巴洛沙韋則以胃腸毒性、腎臟毒性和皮膚毒性信號顯著，與缺血性結腸炎（ROR＝33.15）、出血性膀胱炎（ROR＝23.82）、多形性紅斑（ROR＝18.68）和黑便（ROR＝17.46）的關聯性較強，過敏性休克的信號強度突出（ROR＝13.31）。結果見表4。

表4 排名前30位的奧司他韋、扎那米韋和瑪巴洛沙韋ADE信號

DME檢測結果（表5）顯示，奧司他韋導致的10個可疑信號中，以暴發性肝炎信號最高（ROR＝6.62）；扎那米韋導致的過敏性休克、多形性紅斑、史蒂文斯-約翰遜綜合征為可疑信號，其中多形性紅斑信號最高（ROR＝8.18）；瑪巴洛沙韋導致的速發嚴重過敏反應、過敏性休克、多形性紅斑和橫紋肌溶解為可疑信號，其中多形性紅斑信號最高（ROR＝18.68）。

表5 奧司他韋、扎那米韋和瑪巴洛沙韋的DME信號檢測結果

3 討論

本研究結果顯示，上報頻數排名前30 位的ADE 包含了奧司他韋等3種藥品說明書記載的主要不良反應，如奧司他韋、扎那米韋誘發精神類的ADE，包括譫妄、幻覺、視覺等；扎那米韋引起的支氣管痙攣；瑪巴洛沙韋導致的過敏反應。這從側面證實了本研究方法的可靠性，可為臨床用藥提供參考。

奧司他韋的精神類ADE發生率及強度較高，與先前的研究結果相似[2，7]。據報道，接受奧司他韋治療的流感患者中，兒童出現精神類ADE更為常見，通常發生在治療后48 h 內[7]。奧司他韋導致精神類ADE 的機制目前尚不清楚。有研究認為，奧司他韋的唯一活性代謝物羧酸奧司他韋能夠穿過血腦屏障進入中樞神經系統，這可能是引發精神類ADE 的原因[8]。Suzuki 等[9]研究認為，奧司他韋可以通過影響血清糖脂來刺激多巴胺D2受體，從而導致精神類ADE發生。然而，另有研究認為，在臨床治療中，與安慰劑相比，奧司他韋誘發精神類ADE的風險總體上沒有明顯增加[10]。盡管奧司他韋與精神類ADE 的關聯性存在爭議，但考慮到已有大量精神類ADE上報和多個風險信號，故建議臨床應用奧司他韋時應密切監測精神類ADE，尤其是兒童患者。扎那米韋除精神類ADE 信號較強外，還與呼吸系統ADE 有較強的關聯性。Williamson等[11]報道，與安慰劑組相比，扎那米韋組有更多的患者肺功能下降。因此在扎那米韋用藥過程中需密切監測患者肺功能，防止支氣管痙攣和呼吸窘迫的發生。瑪巴洛沙韋的抗病毒作用和安全性均優于奧司他韋和扎那米韋[12]。但本研究結果顯示，瑪巴洛沙韋的過敏反應信號頻率和強度均較高。Tanaka 等[13]通過日本藥物ADE報告數據庫檢測出瑪巴洛沙韋的過敏反應風險信號，推測其可能與瑪巴洛沙韋輔料中含有乳糖相關。因此，臨床在應用瑪巴洛沙韋時應仔細詢問患者過敏史，根據患者個體特征選擇藥物，減少過敏反應的發生。

本研究還檢出了藥品說明書未提及且報告強度較高的ADE 信號。急性腎損傷是奧司他韋較嚴重的ADE。奧司他韋主要通過腎臟代謝和清除，因此在使用奧司他韋時應謹慎評估患者的腎功能，再根據其腎功能情況調整藥物劑量，并密切監測腎功能的變化。在檢出的DME 中，奧司他韋所致的暴發性肝炎作為信號最高的DME 被檢出。烏普薩拉監測中心對WHO 全球個案安全報告數據庫進行審查，結果顯示，使用奧司他韋與嚴重肝病存在統計學關聯[14]。有研究表明，奧司他韋高劑量或長期治療會引起肝壞死及纖維化，并顯著增加血清細胞肝毒性標志物水平，例如丙氨酸轉氨酶、天冬氨酸轉氨酶、γ-谷氨酰轉移酶和間接膽紅素等[14―15]。扎那米韋與急性呼吸窘迫綜合征有較強的關聯性。急性呼吸窘迫綜合征以頑固性低氧血癥為顯著特征，因其高病死率而受到廣泛關注，臨床表現包括呼吸急促、口唇及指（趾）端發紺、不能用常規氧療方式緩解的呼吸窘迫，其致病機制包括炎癥失調、肺內皮和上皮通透性增加[16]。據報道，使用扎那米韋時最常報告的ADE為呼吸系統、胸部和縱隔疾病[17]。因此，患者使用扎那米韋后若出現呼吸急促、呼吸困難、胸悶等癥狀，應及時進行相關實驗室和影像學檢查，警惕扎那米韋導致的急性呼吸窘迫綜合征。

奧司他韋等3 種藥物均檢出多形性紅斑信號，其在瑪巴洛沙韋檢出的DME中信號強度最高且未被藥品說明書收錄。多形性紅斑是一種免疫介導的急性皮膚和黏膜超敏反應，多由單純皰疹病毒和肺炎支原體引起，僅4%的患者繼發于藥物治療。瑪巴洛沙韋導致多形性紅斑的發病機制尚不清楚。有研究表明，藥物引起的多形性紅斑與腫瘤壞死因子α有關，且可以通過皮膚活檢鑒定區別其誘因[18]。雖然奧司他韋等3種藥物導致的多形性紅斑發生率較低，但鑒于甲型流感病毒的季節性和3種藥物的使用頻率，臨床應用時仍應保持警惕，一旦發生多形性紅斑，應積極治療，必要時立即停用相關藥物，避免再次暴露于同一藥物或化學結構相似且具有潛在交叉反應性的藥物。在多形性紅斑急性期，可以定期給予全身性類固醇治療[19]。

本研究的局限性為：（1）FAERS 數據庫的報告大多來自美國，存在藥物使用情況、人種、地域等差異，因此本研究所得結果可能不具備普適性；（2）FAERS 數據庫是一個自發呈報系統，存在少報、漏報、報告不完整、不準確等問題，可導致結果存在偏差；（3）美國FDA沒有要求證明ADE 與藥物的因果關系后再上報，同時ROR 法挖掘得到的風險信號只能表明藥物與ADE存在報告數量的關聯而非生物學關聯，因此本研究結果并不能代表藥物與ADE的因果關系。

4 結語

本研究基于FAERS數據庫對奧司他韋、扎那米韋和瑪巴洛沙韋的ADE、DME 進行分析，以評估3 種藥物在真實世界的安全性。奧司他韋以精神系統毒性信號顯著，扎那米韋以精神系統和神經系統毒性信號顯著，瑪巴洛沙韋則以胃腸毒性、腎臟毒性和皮膚毒性信號顯著。臨床在用藥時應警惕奧司他韋、扎那米韋誘發的精神類ADE，包括譫妄、幻覺、視覺等，扎那米韋引起的支氣管痙攣，以及瑪巴洛沙韋導致的過敏反應。此外，還應密切關注奧司他韋可能導致的急性腎損傷、暴發性肝炎，扎那米韋可能引起的急性呼吸窘迫綜合征、呼吸衰竭，瑪巴洛沙韋可能引起的多形性紅斑、橫紋肌溶解等藥品說明書未提及的ADE；如發生相關ADE，應及時采取干預措施，以保障患者用藥安全。