三聯(lián)方案防治中高度致吐風(fēng)險化療藥物致急性惡心嘔吐療效的網(wǎng)狀Meta分析 Δ

張 田，李 婷，張亞同，王 洋，金鵬飛 [北京醫(yī)院藥學(xué)部/國家老年醫(yī)學(xué)中心/中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院老年醫(yī)學(xué)研究院/北京市藥物臨床風(fēng)險與個體化應(yīng)用評價重點實驗室（北京醫(yī)院），北京 100730]

化療藥物導(dǎo)致的惡心嘔吐（chemotherapy-induced nausea and vomiting，CINV）是腫瘤治療過程中最常見的不良反應(yīng)之一，嚴(yán)重影響患者的食欲或進食過程。CINV可引起患者代謝異常，加重其營養(yǎng)不良，最終影響患者的生存質(zhì)量、用藥依從性及預(yù)后[1]。因此，有效地預(yù)防和治療CINV 是腫瘤治療順利進行的保障。目前，臨床常用的止吐藥物按其作用機制分為5-羥色胺3（5-hydroxytryptamine 3，5-HT3）受體拮抗劑、神經(jīng)激肽-1（neurokinin-1，NK-1）受體拮抗劑和糖皮質(zhì)激素等。《中國腫瘤藥物治療相關(guān)惡心嘔吐防治專家共識（2022年版）》推薦，在高度致吐風(fēng)險化療藥物使用前，可采用5-HT3受體拮抗劑、NK-1受體拮抗劑和地塞米松聯(lián)用方案（以下簡稱“三聯(lián)方案”）來預(yù)防CINV（2A，Ⅰ類證據(jù)），對于既往治療失敗的中度CINV 的預(yù)防也應(yīng)使用三聯(lián)方案[1]。目前，雖然已有臨床試驗評價了三聯(lián)方案的治療效果，但未對其進行整體評估和優(yōu)劣分析。網(wǎng)狀Meta分析可通過間接比較得到任意兩種治療方案的優(yōu)劣結(jié)果，同時對不同干預(yù)措施進行排序，對指導(dǎo)臨床醫(yī)師開展用藥具有一定意義。本研究采用網(wǎng)狀Meta分析的方法評價了不同三聯(lián)方案防治中高度致吐風(fēng)險化療藥物致急性CINV的療效，旨在為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型

本研究納入的文獻類型為隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。語種為中、英文。

1.1.2 研究對象本研究納入的患者均經(jīng)病理組織學(xué)或細胞學(xué)檢查確診為惡性腫瘤，腫瘤類型不限。

1.1.3 干預(yù)措施

觀察組患者的干預(yù)措施均為不同的三聯(lián)方案，對照組患者的干預(yù)措施均為不同的三聯(lián)方案或5-HT3受體拮抗劑聯(lián)用地塞米松（以下簡稱“二聯(lián)方案”）。5-HT3受體拮抗劑包括昂丹司瓊、格拉司瓊等；NK-1受體拮抗劑包括阿瑞匹坦、福沙匹坦等。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)

本研究的結(jié)局指標(biāo)包括：急性惡心控制率、急性嘔吐控制率和急性CINV控制率。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)

本研究的排除標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）正在進行或尚未發(fā)布研究結(jié)果的文獻；（2）缺少結(jié)局指標(biāo)、研究數(shù)據(jù)不全或無法獲取原文的文獻；（3）重復(fù)發(fā)表的文獻。

1.2 文獻檢索策略

檢索PubMed、Embase、Cochrane 圖書館、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)。中文檢索詞為“惡心”“嘔吐”“5-HT3受體拮抗劑”“昂丹司瓊”“格拉司瓊”“托烷司瓊”“帕洛諾司瓊”“雷莫司瓊”“NK-1 受體拮抗劑”“阿瑞匹坦”“福沙匹坦”“奈妥匹坦”“卡索匹坦”“羅拉匹坦”“止吐方案”；英文檢索詞為“nausea”“vomiting”“5-HT3receptor antagonists”“ondansetron”“granisetron”“tropisetron”“palonosetron” “ramosetron”“neurokinin-1 inhibitors”“aprepitant”“fosaprepitant”“netupitant”“casopitant”“rolapitant”“antiemetic regimens”。檢索時間為建庫起至2023年5月。

1.3 文獻篩選與資料提取

由2 位研究者獨立完成，排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究并交叉核對，如有分歧，請第3 位研究者共同商議。提取資料包括第一作者、發(fā)表年份、國家、化療強度、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等。

1.4 納入文獻質(zhì)量評價

按照Cochrane 系統(tǒng)評價員手冊5.1.0推薦的風(fēng)險評價工具進行質(zhì)量評價，具體包括：隨機分配方法、分配隱藏、盲法實施、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)完整性、選擇性報告結(jié)果、偏倚來源，每項分為“低風(fēng)險”“高風(fēng)險”“不清楚”[2]。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

利用Stata 16.0 軟件進行網(wǎng)狀Meta 分析，并繪制證據(jù)關(guān)系圖。數(shù)據(jù)以比值比（odds ratio，OR）及其95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）表示。采用I2檢驗分析統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，若P＞0.10，I2≤50%，采用固定效應(yīng)模型；反之，采用隨機效應(yīng)模型。當(dāng)存在閉環(huán)時，通過節(jié)點劈裂法檢驗是否存在不一致性，P＞0.05為一致性良好，采用一致性模型分析；反之，采用不一致性模型分析。根據(jù)累積排序曲線下面積（surface under cumulative ranking curve，SUCRA）對療效優(yōu)劣進行排序，SUCRA越大，表示療效越好[3]。采用倒漏斗圖進行發(fā)表偏倚分析。檢驗水準(zhǔn)α＝0.05。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選結(jié)果和納入研究基本特征

初檢獲得相關(guān)文獻11 909 篇，經(jīng)閱讀題目、摘要及全文后，最終納入59篇文獻[4―62]，共計23 418例患者；共涉及15 種干預(yù)措施，分別為阿瑞匹坦+格拉司瓊+地塞米松（AGD）、阿瑞匹坦+昂丹司瓊+地塞米松（AOD）、阿瑞匹坦+帕洛諾司瓊+地塞米松（APD）、阿瑞匹坦+托烷司瓊+地塞米松（ATD）、福沙匹坦+格拉司瓊+地塞米松（FGD）、奈妥匹坦+帕洛諾司瓊+地塞米松（NPD）、羅拉匹坦+格拉司瓊+地塞米松（UGD）、卡索匹坦+昂丹司瓊+地塞米松（KOD）、阿瑞匹坦+雷莫司瓊+地塞米松（AMD）、福沙匹坦+昂丹司瓊+地塞米松（FOD）、福沙匹坦+帕洛諾司瓊+地塞米松（FPD）、格拉司瓊+地塞米松（GD）、托烷司瓊+地塞米松（TD）、帕洛諾司瓊+地塞米松（PD）、昂丹司瓊+地塞米松（OD）。結(jié)果見圖1、表1。

表1 納入研究的基本特征

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻質(zhì)量評價結(jié)果

所有研究均為RCT[4―62]。42項研究描述了隨機分配方法[5―6，8，10―12，15―16，18，21―42，44―45，47―53，55，62]；37 項研究描述了分配隱藏[5―6，8，10―12，15，18，21―24，26―27，29―34，36―42，44―45，47―53，62]；35 項研究描述了研究對象實施盲法和結(jié)果評估盲法[5―6，8，10―12，15，18，21―24，26―27，29―34，36―40，42，44―45，47―52，62]；51 項研究結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)完整[4―8，10―13，15―24，26―27，29―34，36―42，44―55，57―60，62]；所有研究均未選擇性報告結(jié)果，均無明顯發(fā)表偏倚（圖略）。

2.3 網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果

2.3.1 各結(jié)局指標(biāo)的證據(jù)關(guān)系圖

59項研究均為雙臂研究，結(jié)果見圖2（以急性CINV控制率為例，圖中直線表示進行直接比較的RCT，線段粗細表示直接比較的研究數(shù)，圓點表示干預(yù)措施，圓點大小表示實施該干預(yù)措施的樣本量）。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，各研究結(jié)果無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性；一致性檢驗結(jié)果表明，各研究間一致性良好。

圖2 急性CINV控制率的證據(jù)關(guān)系圖

2.3.2 急性CINV控制率

49 項研究報道了急性CINV 控制率[4―52]，涉及15 種干預(yù)措施。結(jié)果顯示，使用三聯(lián)方案患者的急性CINV控制率大多顯著高于使用二聯(lián)方案患者（P＜0.05）；使用FPD 患者的急性CINV 控制率顯著高于使用UGD、NPD、KOD、FOD、ATD、APD、AOD 和AGD 患者（P＜0.05）；使用FGD 患者的急性CINV 控制率顯著高于UGD、NPD、KOD、ATD、APD、AOD 和AGD 患者（P＜0.05）。結(jié)果見圖3。

a：P＜0.05。圖3 急性CINV控制率的網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果

2.3.3 急性嘔吐控制率

37項研究報道了急性嘔吐控制率[26―62]，涉及12種干預(yù)措施。結(jié)果顯示，使用FPD患者的急性嘔吐控制率顯著高于使用NPD、KOD、FOD、AOD 和AGD 患者（P＜0.05）。結(jié)果見圖4。

2.3.4 急性惡心控制率

23項研究報道了急性惡心控制率[37―59]，涉及12種干預(yù)措施。結(jié)果顯示，使用FPD患者的急性惡心控制率顯著高于使用NPD、KOD、AOD 和AGD 患者（P＜0.05）。結(jié)果見圖4。

a：P＜0.05；灰色：急性嘔吐控制率；綠色：急性惡心控制率。圖4 急性嘔吐控制率和急性惡心控制率的網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果

2.3.5 不同干預(yù)措施的網(wǎng)狀Meta分析排序結(jié)果

急性CINV 控制率的SUCRA 由高到低排序依次為FPD（98.6%）、FGD（91.6%）、AMD（75.3%）、AGD（74.7%）、APD（65.9%）、UGD（60.3%）、FOD（58.3%）、AOD（55.1%）、KOD（49.6%）、NPD（46.8%）、GD（30.7%）、PD（25.6%）、OD（16.0%）、ATD（11.0%）、TD（0.7%）；急性嘔吐控制率排序依次為FPD（96.1%）、FGD（89.9%）、APD（80.1%）、UGD（61.3%）、AGD（58.4%）、AOD（50.2%）、FOD（48.1%）、KOD（37.2%）、NPD（36.8%）、GD（27.7%）、PD（9.4%）、OD（4.8%）；急性惡心控制率排序依次為FPD（93.6%）、APD（84.6%）、FGD（74.2%）、UGD（56.8%）、GD（56.0%）、FOD（51.6%）、NPD（42.6%）、AGD（41.7%）、PD（41.0%）、KOD（30.0%）、AOD（21.9%）、OD（5.9%）。結(jié)果表明，在帕洛諾司瓊/格拉司瓊+地塞米松的基礎(chǔ)上聯(lián)合福沙匹坦的效果更佳。

2.4 發(fā)表偏倚分析

對各指標(biāo)繪制倒漏斗圖。結(jié)果顯示，各研究散點均在倒漏斗圖范圍內(nèi)，基本對稱，提示本研究存在發(fā)表偏倚的可能性較小（圖略）。

3 討論

國家癌癥中心公布的報告顯示，2015年我國新發(fā)惡性腫瘤約392.9萬例，死亡約233.8萬例[1]。目前，化療仍是各種惡性腫瘤的主要治療手段，而化療引起的CINV是最常見的不良反應(yīng)之一。由于化療周期較長，長期反復(fù)發(fā)生CINV 會降低患者的依從性和生存質(zhì)量，從而影響治療效果和預(yù)后。在我國，CINV的防治以5-HT3受體拮抗劑聯(lián)合地塞米松為主，但仍有30%患者的CINV 未得到有效控制[1]。《中國腫瘤藥物治療相關(guān)惡心嘔吐防治專家共識（2022 年版）》[1]建議首選三聯(lián)方案防治由高度致吐風(fēng)險化療藥物所致的急性CINV。

本研究結(jié)果顯示，在急性CINV控制率方面，以FPD最優(yōu)，其次為FGD和AMD。在急性嘔吐控制率方面，以FPD 最優(yōu)，其次為FGD 和APD。在急性惡心控制率方面，以FPD 最優(yōu)，其次為APD 和FGD。這提示，中高度致吐風(fēng)險化療藥物所致的CINV 中，F(xiàn)PD 為最優(yōu)治療方案。循證證據(jù)表明，帕洛諾司瓊用于預(yù)防急性CINV 的療效優(yōu)于第一代5-HT3受體拮抗劑，這可能與其具有更強的親和力及更長的半衰期（40 h）密切相關(guān)[63]。福沙匹坦和阿瑞匹坦均為NK-1 受體拮抗劑，福沙匹坦是口服制劑阿瑞匹坦的前體藥物，注射后在體內(nèi)經(jīng)代謝迅速轉(zhuǎn)化為阿瑞匹坦，二者療效相似。

既往雖有Meta分析對不同化療止吐方案進行評價，但存在納入干預(yù)措施單一，研究數(shù)量較少，導(dǎo)致臨床指導(dǎo)價值較低等不足。與既往Meta分析相比，本研究檢索更充分，納入的干預(yù)措施更全面。但本研究也存在不足之處：（1）不同三聯(lián)方案頭對頭比較的研究數(shù)量較少，多通過間接比較進行效應(yīng)量合并；（2）不同研究對結(jié)局事件的判斷標(biāo)準(zhǔn)可能存在差異，無法對每個研究進行基于個體化水平的分析，導(dǎo)致結(jié)果可能存在一定偏倚。

綜上所述，F(xiàn)PD較其他三聯(lián)方案和二聯(lián)方案防治中高度致吐風(fēng)險化療藥物所致的急性CINV療效最好。