伊伐布雷定對冠心病患者血管內皮功能影響的Meta分析 Δ

陳琮玲 ，楊 賢 吳 韓 ，殷嘉晨 ，張若彬 ，蘭 希 ，張晉萍 （.南京鼓樓醫院藥學部，南京 0008；.中國藥科大學基礎醫學與臨床藥學學院，南京 98；.南京鼓樓醫院心臟科，南京 0008）

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病簡稱冠心病（coronary artery disease，CAD），是指由于冠狀動脈粥樣硬化引起管腔狹窄、痙攣或阻塞，而導致心肌缺血、缺氧或壞死，進而引發的心血管疾病[1]。CAD 的發病率和病死率均較高，2020年調查顯示，我國心血管疾病患者人數約3.3億，其中CAD患者人數超過1 139萬且病死率約40%[2]，CAD 已成為威脅人類健康的主要疾病之一。隨著對心血管疾病研究的不斷深入，血管內皮功能障礙已被證實貫穿于動脈粥樣硬化進程的各個階段[3]。因此，逆轉失調的血管內皮功能對CAD的預防和治療尤為重要。

伊伐布雷定是一種降低心率的藥物，臨床主要用于CAD、心力衰竭、不適當竇性心動過速等疾病的治療。該藥具有獨特的竇房結If電流抑制作用，能在不影響心肌收縮和血壓的情況下降低患者心率[4]。有研究表明，在常規治療的基礎上，聯用伊伐布雷定可顯著改善CAD和心力衰竭患者的心功能和長期預后[5―6]。且伊伐布雷定對血管內皮的積極作用已在多個動物模型中被證實，如Schirmer 等[7]研究發現，伊伐布雷定可使血管內皮功能障礙模型小鼠的內皮一氧化氮合酶表達增加；Aquila等[8]發現，伊伐布雷定能減輕載脂蛋白E 缺陷小鼠的血管內皮損傷。由此筆者推測，伊伐布雷定改善CAD 患者預后的機制除可降低心率外，可能還與其具有保護血管內皮功能作用有關。有臨床試驗評估了伊伐布雷定對CAD 患者血管內皮功能的影響，但結果存在差異[9―10]。為此，本研究采用Meta分析的方法評價了伊伐布雷定對CAD 患者血管內皮功能的影響，旨在為優化CAD 治療策略提供參考。本研究已在國際前瞻性系統評價注冊數據庫（International Prospective Register of Systematic Reviews，PROSPERO）中注冊，注冊號為CRD42022354391。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型

本研究納入的文獻類型為國內外公開發表的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。

1.1.2 研究對象

本研究納入的患者為年齡≥18歲的CAD患者[11]。

1.1.3 干預措施

干預組患者在常規治療的基礎上給予伊伐布雷定；對照組患者在常規治療的基礎上給予安慰劑或β 受體阻滯劑。β受體阻滯劑包括阿替洛爾、美托洛爾、比索洛爾。常規治療包括阿司匹林、他汀類藥物等。

1.1.4 結局指標

本研究的結局指標包括內皮依賴性血管舒張功能（flow-mediated dilation，FMD）、非內皮依賴性血管舒張功能（nitroglycerin-mediated dilation，NMD）、一氧化氮（NO）和內皮素1（endothelin-1，ET-1）。

1.1.5 排除標準

本研究的排除標準為：（1）動物實驗；（2）綜述、會議、講座及重復發表的文獻；（3）無法提取數據的文獻。

1.2 文獻檢索策略

檢索PubMed、Embase、Cochrane 圖書館、Web of Science、中國知網、萬方數據、維普網、中國生物醫學文獻數據庫；同時，查閱相關文章的參考文獻列表并進行人工檢索。中文檢索詞包括“伊伐布雷定”“可蘭特”“內皮”；英文檢索詞包括“ivabradine”“corlanor”“endothelium”。檢索時限為各數據庫建庫起至2023 年3 月20日。

1.3 文獻篩選與資料提取

由2位研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對；如遇分歧，則由第3位研究者協助判斷。缺失資料的文獻盡量與作者聯系予以補充。提取資料包括第一作者、發表時間、患者年齡、例數、干預措施、干預時間、結局指標等。

1.4 文獻質量評價

按照Cochrane 系統評價員手冊5.4.1 推薦的偏倚風險評估工具對文獻進行質量評價，具體包括隨機對照、分配隱藏、雙盲、結局評估中的盲法、結果數據完整性、選擇性報告結果、其他偏倚；每項分為“高偏倚”“低偏倚”“不清楚”[12]。

1.5 統計學方法

采用RevMan 5.4軟件進行Meta分析。計量資料以均數差（mean difference，MD）及其95%置信區間（confidence intervals，CI）表示。采用I2檢驗分析各研究間的統計學異質性，若P＜0.1 且I2＞50%，采用隨機效應模型，反之則采用固定效應模型。使用Meta回歸分析異質性的來源；通過逐一剔除法進行敏感性分析；采用Stata 12軟件進行發表偏倚分析。檢驗水準α＝0.05。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初檢共得到相關文獻2 545篇，經閱讀標題、摘要及全文后，最終納入12 篇文獻[10，13―23]，共計1 206 例患者，其中干預組607 例，對照組599 例。文獻篩選流程見圖1，納入研究基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究質量評價結果

12 項研究均為RCT[10，13―23]。7 項研究描述了隨機分組方法[10，13―15，19―20，22]；11 項研究報告了分配隱藏方案[10，13―17，19―23]；3 項研究提及了盲法實施情況[10，21―22]；2 項研究對結局指標判斷客觀[21―22]；11項研究結局指標數據完整[13―23]；11項研究無選擇性報告結果[13―23]；3項研究不清楚偏倚來源[14，16，20]。結果見圖2、圖3。

圖2 偏倚風險總圖

圖3 偏倚風險條形圖

2.3 Meta分析結果

2.3.1 FMD

7項研究報道了FMD[10，16―18，21―23]，各研究間有統計學異質性（P＝0.05，I2＝52%），采用隨機效應模型進行分析。Meta分析結果（圖4）顯示，干預組患者的FMD水平顯著高于對照組[MD＝1.71，95%CI（0.96，2.46），P＜0.000 01]。

圖4 FMD的Meta分析森林圖

由于各研究間的統計學異質性顯著，本研究進一步對干預時間、對照組用藥、樣本量、國家等相關變量進行了Meta 回歸，結果（表2）顯示，干預時間是各研究間存在異質性的主要來源。

表2 FMD相關研究異質性來源的Meta回歸分析結果

按照對照組用藥和干預時間的不同進行亞組分析。結果顯示，使用伊伐布雷定患者的FMD 水平顯著高于使用安慰劑的患者（P＜0.05）；無論干預時間長短，干預組患者的FMD水平均顯著高于對照組（P＜0.01）。結果見表3。由于β受體阻滯劑僅納入1篇文獻[23]，故進行描述性分析，結果顯示，使用伊伐布雷定患者與使用β 受體阻滯劑患者的FMD 水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

表3 FMD的亞組分析結果

2.3.2 NMD

4 項研究報道了NMD[10，16，21―22]，各研究間無統計學異質性（P＝0.34，I2＝11%），采用固定效應模型進行分析。Meta 分析結果（圖5）顯示，兩組患者的NMD 水平比較，差異無統計學意義[MD＝0.13，95%CI（－0.74，1.00），P＝0.77]。

圖5 NMD的Meta分析森林圖

按照干預時間的不同進行亞組分析。有3項研究報道了干預時間≤1 個月時的NMD 水平[10，16，22]，各研究間無統計學異質性（P＝0.13，I2＝56%），采用固定效應模型進行分析。結果顯示，兩組患者的NMD水平比較，差異無統計學意義[MD＝－0.03，95%CI（－0.99，0.93），P＝0.95]。由于干預時間＞1個月僅納入1篇文獻[21]，故進行描述性分析。結果顯示，干預時間＞1個月時，兩組患者的NMD水平比較，差異也無統計學意義（P＞0.05）。

2.3.3 NO

6 項研究報道了NO[13―15，18―20]，各研究間無統計學異質性（P＝0.65，I2＝0），采用固定效應模型進行分析。Meta分析結果（圖6）顯示，干預組患者的NO水平顯著高于對照組[MD＝5.80，95%CI（5.02，6.59），P＜0.000 01]。

圖6 NO的Meta分析森林圖

按照對照組用藥和干預時間的不同進行亞組分析。結果顯示，使用伊伐布雷定患者的NO 水平顯著高于使用安慰劑、β 受體阻滯劑的患者（P＜0.05）；無論干預時間長短，干預組患者的NO水平均顯著高于對照組（P＜0.01）。結果見表4。

表4 NO的亞組分析結果

2.3.4 ET-1

6項研究報道了ET-1[13―15，18―20]，各研究間無統計學異質性（P＝0.78，I2＝0），采用固定效應模型進行分析。Meta分析結果（圖7）顯示，干預組患者的ET-1水平顯著低于對照組[MD＝－7.45，95%CI（－8.42，－6.47），P＜0.000 01]。

圖7 ET-1的Meta分析森林圖

按照對照組用藥和干預時間的不同進行亞組分析。結果顯示，使用伊伐布雷定患者的ET-1水平均顯著低于使用安慰劑、β 受體阻滯劑的患者（P＜0.05）；無論干預時間長短，干預組患者的ET-1 水平均顯著低于對照組（P＜0.01）。結果見表5。

表5 ET-1的亞組分析結果

2.4 敏感性分析

通過逐一剔除納入研究后發現，各指標的效應值均未有明顯變化，表明本Meta分析的結果穩健。

2.5 發表偏倚分析

應用Egger 檢驗進行發表偏倚分析。結果顯示，FMD、NMD、NO、ET-1的P值分別為0.208、0.523、0.354、0.697，均大于0.05，提示本研究存在發表偏倚的可能性較小。

3 討論

血管內皮功能障礙會導致冠狀動脈血管張力調節功能受損并啟動動脈粥樣硬化過程，與CAD的發生、發展密切相關[24]。目前，臨床主要通過檢測FMD水平來評價患者的血管內皮功能。血管舒張通常有2種形式，即FMD 與NMD，前者是指內皮細胞在藥物或生理刺激下釋放NO 而引起血管舒張，此方式完全依賴于內皮結構和功能的完整性，反映了內皮細胞釋放NO的能力；后者則是指由硝酸鹽類等物質直接引起血管舒張，此方式不依賴于內皮細胞，反映了血管平滑肌細胞對NO 的反應[25―26]。本研究增加了對血管內活性物質（NO、ET-1）的評估。NO和ET-1是由血管內皮細胞合成的具有拮抗效應的血管內活性物質，二者的動態平衡在維持基礎血管張力和心血管系統穩態方面發揮了重要作用，是反映血管內皮細胞功能的常用指標[27―28]。

伊伐布雷定可特異性作用于竇房結超極化激活的環核苷酸門控陽離子通道，不影響心肌收縮和心臟傳導[29]。本研究結果顯示，與對照組比較，干預組患者的FMD、NO、ET-1 水平均顯著改善，這提示伊伐布雷定能夠修復CAD 患者損傷的血管內皮功能。目前，臨床常用的心率控制藥物為β受體阻滯劑，此類藥物可通過抑制β 腎上腺素能受體，降低交感神經系統興奮性，從而降低患者心率。伊伐布雷定已被證實是無法耐受β 受體阻滯劑患者的潛在選擇之一[4]。本研究結果顯示，與β 受體阻滯劑比較，伊伐布雷定能顯著增加患者的NO水平，顯著降低ET-1水平，但對FMD水平的影響無明顯差異。因FMD數據來源于Kan等[23]的研究，且質量評估顯示該文獻有3項指標為高風險，故其結論應謹慎解讀。Jochmann 等[9]通過為期4 周的試驗發現，伊伐布雷定對穩定型CAD 患者血管內皮功能無影響；Mangiacapra等[10]通過為期8 周的試驗則發現，伊伐布雷定改善了穩定型心絞痛患者的FMD。本研究對不同干預時間進行亞組分析的結果顯示，無論干預時間長短，伊伐布雷定對FMD、NO、ET-1均有顯著的改善作用。

綜上所述，伊伐布雷定能改善CAD 患者的血管內皮功能。本研究存在一定的局限性：（1）各研究間存在差異，例如患者特征的差異，常規藥物的使用可能會對結果產生影響，很難在有混雜因素的情況下確定伊伐布雷定的作用；（2）本研究納入的文獻數量較少、樣本量較小；（3）觀察指標均為測量指標，檢測儀器不同可能會導致同一指標的個別數據差異較大。故本研究所得結論尚需更多大樣本、高質量的RCT進一步證實。