經輔助生殖技術受孕的卵巢儲備功能減退患者圍生期結局觀察

陳麗芬 梅麗娜

卵巢儲備功能減退（diminished ovarian reserve，DOR）是指育齡期女性卵巢儲備功能受損或者卵巢對促性腺激素（gonadotropin，Gn）低反應，由于卵母細胞數目減少，質量下降，導致卵巢功能不足，臨床上表現為雙側竇卵泡計數（antral follicle count，AFC）減少、抗苗勒管激素（anti-Mullerian hormone，AMH）降低以及基礎卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH）升高。依據《卵巢儲備功能減退臨床診治專家共識》，DOR 定義為（1）AMH＜1.1 ng/mL；（2）AFC 共計＜5～7個；（3）基礎血FSH≥10 U/mL；（4）年齡≥35 周歲。以上滿足2 項即可診斷為卵巢儲備功能減退[1]。區別于早發性卵巢功能不全的低發病率，DOR 的發病率相對較高，人群患病率約10%～35%[2]。DOR 是不可逆性病變，已成為輔助生殖技術施行過程中較為棘手的問題，其不僅會導致獲卵數目與胚胎數目減少，甚至會出現無優質胚胎。既往研究提示，DOR 與反復妊娠丟失和胚胎非整倍體均有關[3-4]，但DOR 是否與圍生期結局相關的研究報道不多。DOR 與黃體功能異常有關[5]，黃體功能不足不僅會影響母體血管健康，且與子癇前期的發生高度相關[6-7]。研究DOR 女性的圍生期結局，如妊娠期高血壓疾病（hypertensive disorders of pregnancy，HDP）等有一定臨床意義。基于此，本研究觀察并分析經輔助生殖技術受孕并單胎活產的DOR 女性圍生期結局，如HDP、早產、低出生體重兒、妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）、前置胎盤等，旨在為經輔助生殖技術受孕的DOR 女性圍生期管理提供參考，現報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 采用回顧性隊列研究方法，選取2015 年1月至2023 年4 月于湖州市婦幼保健院生殖醫學中心接受體外受精（in vitro fertilization，IVF）或卵胞質內單精子注射（intracytoplasmic sperm injection，ICSI）新鮮胚胎移植（embryo transfer, ET）治療，并單胎活產患者341 例，均＜40 歲。排除標準：（1）孕前糖尿病或FPG≥7 mmol/L；（2）孕前高血壓；（3）多囊卵巢綜合征；（4）甲狀腺功能異常；（5）高泌乳素血癥；（6）子宮內膜異位癥；（7）子宮畸形；（8）染色體異常；（9）曾接受過放、化療；（10）自身免疫性疾病；（11）臨床資料不完整或失訪等。其中DOR 患者88 例（DOR 組），卵巢儲備功能正常253 例（對照組）。本研究經本院醫學倫理委員會審查通過（批準文號：2024-J-001），所有患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 患者一般資料收集 收集DOR 組患者與對照組患者的一般資料，包括年齡、BMI、AFC、AMH、催乳素（prolactin，PRL）、FSH、促黃體生成素（luteinizing hormone，LH）、雌二醇（estradiol，E2）、孕酮（progesterone，P）、總睪酮（total testosterone，TT）、控制性卵巢刺激前收縮壓及舒張壓、不孕原因、控制性卵巢刺激（controlled ovarian stimulation，COS）天數、總Gn 量及扳機日E2水平、P 水平、子宮內膜厚度。

1.2.2 患者圍生期結局觀察 查閱電子病歷記錄的患者分娩和新生兒資料，記錄定期電話隨訪的結果，包括產科結局指標和新生兒結局。產科結局指標包括HDP、GDM、前置胎盤、胎盤早剝、妊娠期肝內膽汁淤積癥，新生兒結局指標包括早產（妊娠達28 周但不足37周）、低出生體重兒（出生體重＜2 500 g）發生情況。HDP 參照國際妊娠高血壓研究學會的診斷標準[8]，包括妊娠期高血壓及子癇前期，排除慢性高血壓。

1.3 觀察指標 （1）觀察并比較兩組患者一般資料；（2）觀察并比較兩組患者圍生期結局指標；（3）因女性年齡對圍生期結局有重大影響，以年齡35 歲為臨界值將每組患者分為2 個亞組（＜35 歲與≥35 歲）。DOR 組患者＜35 歲58 例，≥35 歲30 例。對照組患者＜35 歲213 例，≥35 歲40 例。觀察并比較兩組＜35 歲與≥35歲患者圍生期結局指標。（4）分析患者發生HDP 的危險因素。

1.4 統計學處理 采用SPSS 25.0 統計軟件。符合正態分布的計量資料分布以表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；非正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗；計數資料用頻數和構成比表示，兩組比較采用χ2檢驗或Fisher 確切概率法。采用多因素修正Poisson 回歸分析患者發生HDP 的危險因素。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料比較 兩組患者年齡、BMI、PRL 水平、基礎LH 水平、E2水平、TT 水平、控制性卵巢刺激前收縮壓、舒張壓、總Gn 量及扳機日P 水平、子宮內膜厚度比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）。DOR 組患者組AFC、AMH 水平、扳機日E2水平均低于對照組，基礎FSH 水平、P 水平均高于對照組，不孕因素有異于對照組，COS 天數少于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 兩組患者圍生期結局比較 DOR 組患者HDP 發生率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組患者GDM、前置胎盤、胎盤早剝、妊娠期肝內膽汁淤積癥、早產、低出生體重兒發生率比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）。見表2。

表2 兩組患者圍生期結局比較[例（%）]

2.3 兩組＜35 歲與≥35 歲患者圍生期結局指標比較 兩組＜35 歲患者圍生期結局指標比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）；≥35 歲患者中，DOR 組HDP發生率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；其余圍生期結局指標比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）。見表3、4。

表3 兩組＜35 歲患者圍生期結局指標比較[例（%）]

表4 兩組≥35 歲患者圍生期結局指標比較[例（%）]

2.4 患者發生HDP 的危險因素分析 多因素修正Poisson 回歸分析顯示，納入DOR、年齡、BMI、COS 前血壓、AFC、AMH 水平、基礎FSH 水平、LH 水平、E2水平、P 水平、PRL 水平、TT 水平，COS 天數、Gn 總量、扳機日E2水平、P 水平、扳機日子宮內膜厚度等因素并構建模型，結果顯示DOR 是患者發生HDP 的危險因素（RR=9.34，95%CI：1.71～51.02，P=0.010），此外年齡偏大、BMI 偏高也是患者發生HDP 的危險因素（均P＜0.05）。見表5。

表5 DOR 患者與對照組妊娠期高血壓疾病發病率多因素Poisson 回歸分析

3 討論

本研究觀察了DOR 患者經IVF 或ICSI 受孕后的圍生期結局，包括HDP、GDM、前置胎盤、胎盤早剝、妊娠期肝內膽汁淤積癥、早產、低出生體重兒等，結果顯示女性DOR 后發生HDP 的風險增加。這提示DOR 患者受孕后需要更加縝密的產前檢查，及時預測圍生期結局風險。

隨著卵巢衰老，卵泡質量下降及黃體功能異常，這些都是DOR 的常見表現[9]。在高齡女性中，P 及E2代謝產物在黃體期急劇減少。有研究提示黃體功能異常及其分泌的松弛素減少與HDP 為代表的妊娠期心血管疾病相關[6-7]。凍融胚胎移植中，與自然周期相比，激素替代周期缺少黃體形成，松弛素分泌水平明顯下降，HDP 風險也呈上升趨勢，母體心血管順應性在激素替代周期中顯著受損[7，10-11]。本研究中DOR 患者也可能由于黃體功能不足造成分泌的松弛素減少使HDP 發生風險加大[7]。

早發型子癇前期患者的胎盤功能明顯異常，臨床表現為新發高血壓、蛋白尿以及其他器官功能受損的內皮細胞功能障礙，為胎盤源性疾病。有學者對經輔助生殖技術受孕的DOR 組患者與對照組進行分析，發現DOR 組子癇前期、小于胎齡兒發生率升高，且DOR組胎盤病理檢測提示胎兒面的血管病變及灌注不良，這與本研究結果相符。本研究兩組間低出生體重兒發生率比較雖無統計學意義，但DOR 組中呈上升趨勢。檢測胎盤相關組織學標志物是了解經輔助生殖技術受孕的DOR 患者的關鍵步驟；晚發型子癇前期有母體及環境等多重因素參與發病[12]。松弛素是孕期僅由黃體分泌的強效血管擴張劑[13]，在孕期主要影響血管健康。首先，DOR 患者缺乏或低水平的松弛素可能導致蛻膜功能受損，這是子癇前期關鍵的病理過程，其次妊娠期間子宮螺旋小動脈重塑，松弛素是誘導動脈重塑的主要分子[14-15]。由雌激素、孕激素以及松弛素驅動血管重構，重構的動脈有效促進動脈被動力學特性改變，使動脈順應性增加，再次促進一氧化氮分泌，有助于血管舒張[16]。DOR 患者HDP 發生率上升的另一個解釋歸結為氧化應激。兩項橫斷面研究表明DOR 患者血清誘導型一氧化氮合酶水平、總氧化狀態和氧化應激指數顯著升高[17-18]。氧化應激可降低一氧化氮和前列環素的生物溶解性，導致血管收縮加劇和內皮依賴性血管舒張降低，在任何人和動物的研究中均提示過量氧化應激與嚴重的高血壓和靶器官損傷有關[19]。

HDP 是母兒死亡的主要原因之一，DOR 作為發生HDP 的危險因素，早期識別、早期預防至關重要。本研究結果為臨床針對經輔助生殖技術受孕的DOR 患者需要縝密的產前檢查，特別是需要進行嚴密血壓監測提供了依據。經年齡分層后，本研究提示DOR 組≥35 歲患者HDP 發生率較對照組上升，此外多因素修正Poisson 回歸分析提示年齡及BMI 也均為HDP 發生的危險因素，因此COS 前應建議不孕患者孕前減重及盡早生育，肥胖人群孕期家庭血壓的監測以及體重管理對降低子癇前期風險有重大意義，可降低HDP 發生率。低劑量阿司匹林可用于預防子癇前期，尤其是DOR 合并其他子癇前期風險患者。

本研究也存在不足。圍生期結局指標主要隨訪方式為電話隨訪及電子病歷系統查詢，存在一定回憶偏倚，且人群本身存在異質性，與HDP 相關的孕期松弛素、雌激素水平及胎盤病理等并未檢測，其他混雜因素包括COS 方案、二手煙的暴露、收入水平、營養狀況、體力活動、妊娠期睡眠狀態、孕期體重增加等均未納入本研究。

綜上所述，與卵巢儲備功能正常患者相比，經輔助生殖技術受孕的DOR 患者HDP 發生風險較大，圍生期更需行縝密的產前檢查。