彌散張量成像評估終末期腎病繼發甲狀旁腺功能亢進癥患者認知及腦白質損傷

單艷棋,徐佳佳,蘇蓮子,趙 茹,鄒立巍,王龍勝,2*

(1.安徽醫科大學第二附屬醫院放射科,安徽 合肥 230601;2.安徽醫科大學影像研究中心,安徽 合肥 230032)

甲狀旁腺功能亢進癥(hyperparathyroidism,HPT)為慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD)常見并發癥,可增加治療CKD難度及并發心血管疾病風險而致死亡率升高,至2040年可能成為全球第五大死因[1]。CKD、尤其終末期患者普遍存在不同領域認知功能損傷,包括注意力、記憶力、執行能力及空間視覺能力[2],且與阿爾茨海默病、癡呆及抑郁風險增加相關[3],進而影響治療基礎疾病效果、降低患者生活質量[4]。同時,全段甲狀旁腺激素(intact parathyroid hormone,iPTH)升高亦可導致腦損傷及認知功能損傷[5-6]。CHOU等[7]報道,因繼發性HPT(secondary HPT,SHPT)而被切除120 mg甲狀旁腺組織后16周,患者血清鈣、磷及甲狀旁腺激素(parathyroid hormone,PTH)水平減低,而認知功能評分升高。既往多項研究[8-12]以無創MR技術揭示了終末期腎病(ending-stage renal disease,ESRD)腦結構及功能改變,但少見針對CKD SHPT患者的腦結構研究。本研究采用彌散張量成像(diffusion tensor imaging,DTI)評估ESRD SHPT患者認知及腦白質微結構改變。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2015年5月—2016年6月于安徽醫科大學第二附屬醫院接受治療的50例ESRD患者;將其中25例SHPT歸為SHPT組,男14例、女11例,年齡30～51歲、中位年齡41.0(35.5,49.0)歲,受教育年限9.0(6.0,11.0)年,病程38.0(26.0,55.5)個月;以25例未繼發HPT者為對照組,男15例、女10例,年齡32～56歲、中位年齡42.0(36.0,47.5)歲,受教育年限9.0(6.0,11.0)年,病程34.0(24.5,51.5)個月。排除標準:①左利手;②既往腦外傷、腦腫瘤、腦卒中病史;③精神疾病、酗酒及不良藥物使用史;④文盲,智力、聽力或視力障礙。本研究獲得院倫理委員會批準[安醫二附院倫審-PJ2016-05-05(快)],檢查前所有患者均簽署知情同意書。記錄簡易精神狀態檢查(mini-mental state examination,MMSE)評分及實驗室檢查結果。

1.2 儀器與方法 采用Siemens Verio 3.0T MR儀、8通道頭部線圈。囑患者仰臥,常規采集顱腦MR T1WI、T2WI,行液體衰減反轉恢復及彌散加權成像,以除外顱內結構性病變;以磁化準備快速梯度回波(magnetization-prepared rapid acquisition gradient echo,MP RAGE)序列采集176層矢狀位3D結構圖像,TR 2 300 ms,TE 2.27 ms,層厚1.0 mm,層間距0,FOV 250 mm×250 mm;以單次激發自旋回波-平面成像(spin echo-echo planar imaging,SE-EPI)行DTI,采集50層全腦軸位圖像,TR 8 400 ms,TE 84 ms,FOV 256 mm×256 mm,矩陣128×128,體素2 mm×2 mm×2 mm,32個彌散方向,b=0、1 000 s/mm2,層厚3.0 mm,層間距0。

1.3 數據處理 由2名具有3年以上工作經驗的放射科醫師以dcm2niigui軟件對DTI原始圖像進行格式轉換。應用FMRIB Software Library 4.1.7軟件(http://www.fmrib.ox.ac.uk/fsl)預處理圖像,以其中的FMRIB Diffusion Toolbox軟件包行渦流校正、提取腦結構,在其中1幅b=0圖像中運行BET,創建1個腦罩;利用DTIfit計算彌散張量模型,獲得各向異性分數(fraction anisotropy,FA)、平均彌散率(mean diffusivity,MD)、軸向彌散率(axial diffusivity,AD)及徑向彌散率(radial diffusivity,RD)數據。以基于白質骨架的彌散統計分析(tract-based spatial statistics,TBSS)模板進行體素統計分析,將FA數據配準至1 mm×1 mm×1 mm蒙特利爾神經學研究所(Montreal Neurological Institute,MNI)空間,創建平均FA圖像和平均FA骨架(閾值為0.2)。將全部50例患者的FA數據投射于FA骨架,并以相同的非線性變換矩陣將其他非FA圖像投射于骨架,利用TBSS對DTI參數進行體素分析。以一般線性模型框架(5 000個隨機排列)的雙樣本t檢驗對DTI參數進行組間比較。采用無閾值聚類增強,設閾值為0.95,以獲得組間聚類的顯著差異,并以FWE(family wise error)法進行校正。采用約翰霍普金斯大學JHU-ICBM-DTI-81白質圖譜對組間存在顯著差異腦區進行解剖定位。

1.4 統計學分析 采用SPSS 23.0統計分析軟件。以中位數(上下四分位數)表示非正態分布的計量資料,行非參數檢驗;以χ2檢驗比較組間性別。采用Spearman相關分析評估SHPT組MMSE評分與臨床指標及組間存在差異腦區DTI參數的相關性。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基本資料 組間性別、年齡、受教育年限及病程差異均無統計學意義(χ2=0.77,P=0.49;Z=0.78、0.01、0.42,P=0.94、0.96、0.67)。SHPT組MMSE評分低于對照組[24(21,25)分vs.29(29,30)分,Z=6.14,P<0.01];其血清鈣、iPTH水平均高于對照組(P均<0.05),見表1。

表1 SHPT組與對照組ESRD患者實驗室指標比較

2.2 DTI 相比對照組,SHPT組雙側上縱束、下縱束、額枕下束(inferior fronto-occipital fasciculus,IFOF)、胼胝體(體部、壓部及膝)、胼胝體輻射額部(forceps minor,FM)、前放射冠及后放射冠、丘腦前輻射及后輻射、內外囊、海馬、小腦中腳及皮質脊髓束FA減低(P均<0.05,圖1),雙側上縱束、IFOF、丘腦前輻射及后輻射(以右側為主)、FM、內外囊(以右側為主)、小腦中腳及下腳、皮質脊髓束(以右側為主)、胼胝體(體部、壓部及膝、右側下縱束、上放射冠及鉤束)AD減低(P均<0.05,圖2),而胼胝體[體部(以右側為主)、壓部(以右側為主)及膝]RD升高(P均<0.05,圖3)。組間各腦區MD差異無統計學意義(P均>0.05)。

圖1 SHPT組相比對照組FA減低腦區(藍色)示意圖 (綠色區域代表組間無差異腦區)

圖2 SHPT組相比對照組AD減低腦區(紅色)示意圖 (綠色區域代表組間無差異腦區)

圖3 SHPT組相比對照組RD升高腦區(黃-紅色)示意圖 (綠色區域代表組間無差異腦區)

2.3 相關性分析 SHPT組MMSE評分與iPTH水平呈負相關(r=-0.800,P<0.01),其血清鈣水平與右側鉤狀束FA及AD均呈負相關(r=-0.620、-0.409,P均<0.05),血清磷酸鹽水平與左側上縱束、左側下縱束、左側IFOF FA均呈負相關(r=-0.448、-0.435、-0.449,P均<0.05),與雙側下額枕束RD均呈正相關(左側r=0.480,P=0.015;右側r=0.502,P=0.011),血清肌酐水平與左側鉤狀束、右側海馬、左側皮質脊髓束FA均呈負相關(r=-0.408、-0.429、-0.417,P均<0.05),與右側海馬AD呈負相關(r=-0.469,P=0.018)。

3 討論

DTI可用于測量體內水分子定向擴散,特別適用于評估腦白質。FA是DTI的主要定量指標之一,其值減低提示腦白質纖維束軸突膜可能出現損傷、軸突密度或一致性減低。本研究結果顯示,相比對照組,SHPT組雙側大腦半球、小腦及腦干對稱且彌漫性FA減低。AD反映水分子沿腦白質纖維束長軸的彌散程度,與軸索損傷有關;RD反映水分子沿腦白質纖維束垂直方向的彌散程度,與髓鞘損傷有關[12]。本研究中,相比對照組,SHPT組雙側大腦半球、腦干及小腦彌漫性AD減低而RD升高區域較局限,提示相比單純ESRD,ESRD合并PTH升高主要引起更加嚴重的腦白質纖維束軸突損傷而髓鞘損傷相對輕微,且軸突及髓鞘損傷具有偏側性,以右側為主。

SHPT是低鈣血癥刺激甲狀旁腺增生肥大、分泌過多甲狀旁腺激素所致臨床綜合征,多見于CKD或其他原因引起的維生素D缺乏癥,患者血鈣水平一般正常或偏低而血磷水平升高。PTH對中樞神經系統功能具有明確影響;甲狀旁腺切除術可用于限制鈣水平升高、神經遞質分泌紊亂[13]及改善認知功能[7]。PTH影響中樞神經的機制十分復雜,其最主要路徑可能是影響鈣代謝平衡。作為信號通路的第一信使,Ca2+直接參與神經元活動,釋放神經遞質依賴于細胞內鈣濃度梯度[14];另一方面,鈣負荷增加可能加速血管鈣化,既往研究[3]表明,HPT與血管內皮損傷加重有關,后者可致缺血性卒中、出血性卒中事件、小血管疾病而影響腦功能、增加殘疾和死亡率。代謝性疾病所致腦組織異常通常為對稱性。既往研究[10-12]顯示ESRD患者腦白質微結構多存在對稱性異常。而本研究發現,相比對照組,SHPT組腦組織軸索和髓鞘損傷以右側為著,與上述研究有所不同,有待后續進一步探索。

本研究未發現iPTH水平與組間存在差異腦區的DTI參數直接相關,但SHPT組血清鈣、磷酸鹽及肌酐水平與部分腦區FA、AD及RD相關,提示ESRD繼發HPT后腦白質損傷為基礎慢性腎病及SHPT引起的代謝紊亂雙重作用所致,且PTH并非直接作用于大腦,而更可能通過引起鈣、磷紊亂間接對腦組織造成影響。

綜上,ESRD SHPT患者認知功能及腦白質微結構均出現損傷,且腦白質微結構損傷廣泛累及腦干及小腦,以軸突損傷為主并具有偏側性,且與血清鈣、磷酸鹽及肌酐水平相關。但本研究為單中心回顧性分析,且樣本量小,未來將通過擴大樣本量、行多中心前瞻性研究進一步觀察。

利益沖突:全體作者聲明無利益沖突。

作者貢獻:單艷棋研究設計和實施、撰寫論文;徐佳佳、蘇蓮子研究實施、圖像分析;趙茹統計分析;鄒立巍研究設計、圖像分析;王龍勝研究設計、指導。