柴胡當歸散加減聯合穴位注射丹參注射液治療乙肝肝纖維化臨床觀察

孫素紅,周曉玲,李澤鵬,覃杏幸,孫東琪,磨奕玲,黃華萍

(1.廣西中醫藥大學研究生院,廣西 南寧 530001;2.廣西科技大學第一附屬醫院,廣西 柳州 545001;3.柳州市中醫醫院,廣西 柳州 545001)

乙肝肝纖維化指因慢性乙型肝炎導致的以細胞外基質(Extracellular matrix,ECM)過多沉積為主要病理特征的慢性肝臟疾病[1]。該病早期可無明顯臨床癥狀或僅表現為腹脹氣、乏力、食欲減退,易被忽視,當病情進一步進展,可發展為肝硬化、肝衰竭甚至肝癌,使患者生存質量急劇惡化[2-3]。目前,對于乙肝肝纖維化,臨床多采取抗病毒、抗炎、抗纖維化等對癥治療方案,但部分患者治療后肝纖維化仍處于進展狀態,預后較差[4]。因此,在抗病毒治療的基礎上,探尋一種可抑制肝纖維化進展的治療方案顯得尤為重要。中醫認為,本病多因肝郁脾虛、肝氣不舒致痰瘀積聚于體內,閉塞中焦而發病,治宜疏肝健脾、活血祛瘀、益氣利水。丹參注射液為中藥丹參的提純物,可活血祛瘀、通經止痛[5]。柴胡當歸散由“柴胡桂枝干姜湯”和“當歸芍藥散”化裁而來,有疏肝理氣、健脾益氣之功。臨床未見有關柴胡當歸散配合穴位注射丹參注射液治療本病的報道,故本研究選取乙肝肝纖維化患者為研究對象,通過觀察患者臨床癥狀、肝纖維化、肝功能及肝臟硬度(Liver stiffness measurement,LSM)評價該聯合方案的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入2022年5月至2023年10月于柳州市中醫醫院及廣西科技大學第一附屬醫院就診的86例乙肝肝纖維化患者,隨機分為兩組。觀察組43例,男31例,女12例;年齡18～71歲,平均(54.50±8.12)歲;病程2～9年,平均(4.58±1.32)年。對照組43例,男34例,女9例;年齡18～74歲,平均(55.02±9.00)歲;病程2～9年,平均(4.58±1.32)年。兩組一般資料均衡可比(均P>0.05)。本研究經學院倫理委員會審查批準。病例納入標準:①符合乙肝肝纖維化的西醫診斷標準[6],經血清學、影像學檢查確診;②符合乙肝肝纖維化的中醫診斷要點[7],屬肝郁脾虛證,主癥:脅肋脹痛、胸悶善太息、神疲乏力,次癥:性情急躁、脘腹痞悶、小便不利、大便溏薄,舌黯淡,苔薄白,脈沉弦;③成年患者,可正常溝通;④未參與其他同類型臨床研究者;⑤Child-Pugh肝功能分級為B/C級;⑥簽訂知情同意書。排除標準:①肝臟惡性腫瘤者;②甲、丙、丁、戊型病毒性肝炎者;③心、腦、腎、肺嚴重障礙者;④精神或認知異常;⑤對本次研究用藥過敏者;⑥妊娠或哺乳期女性;⑦有藥物濫用史者;⑧有酗酒史者。

1.2 治療方法

1.2.1 對照組:予患者護肝、維持水電解質平衡及對癥治療,不使用其他類抗病毒藥物、免疫調節劑和抗纖維化藥物[6-7]。予恩替卡韋分散片(國藥準字H20110172,規格:0.5 mg)口服,0.5 mg/次,1次/d。

1.2.2 觀察組:在對照組的基礎上予柴胡當歸散加減配合穴位注射丹參注射液治療。柴胡當歸散方劑組成為黨參、生牡蠣(先煎)、茯苓各20 g,柴胡、川芎、白芍、澤瀉、鱉甲(先煎)、天花粉各15 g,炒白術12 g,黃芩、桂枝、當歸、炙甘草各10 g,干姜8 g,三七粉2 g。辨證加減:腎虛明顯者加五味子(打碎)10 g;黃疸明顯者加棉茵陳10 g;谷丙轉氨酶(Alanine transaminase,ALT)升高者加垂盆草、雞骨草各10 g,療程內癥狀消退可適當減藥。本方劑所用中藥全部購自柳州市中醫醫院中藥房,每日1劑,早晚各服200 ml。穴位注射丹參注射液方法:膈俞、肝俞、足三里均為雙側取穴。患者取仰臥位,對上述穴位常規消毒后,用一次性無菌注射器吸取丹參注射液(國藥準字Z41020393,規格:10 ml),將注射針頭依次迅速刺入上述穴位,稍作提插捻轉至得氣(以患者產生酸脹感為宜),回抽無回血、無回液后緩慢注射藥液,每穴注射丹參注射液1 ml,出針后用消毒棉簽按壓針孔。治療時間為1次/周。2周為1個療程,兩組均治療12個療程。

1.3 觀察指標 ①中醫癥候積分:參考《中藥新藥臨床研究指導原則》[8]評定兩組患者治療前后中醫癥候積分,按癥狀嚴重程度,主癥分別計0、2、4、6分,次癥分別計0、1、2、3分。②肝纖維化及肝功能指標:采集患者空腹外周血3 ml,采用流式熒光發光法測定透明質酸(Hyaluronic acid,HA)、層粘連蛋白(Laminin,LN)、Ⅲ型前膠原(Type Ⅲ procollagen,PC-Ⅲ)、Ⅳ型膠原(Type Ⅳ collagen,Ⅳ-C)水平;通過全自動生化分析儀測定總膽紅素(Total bilirubin,TBIL)、ALT、谷草轉氨酶(Aspartate transaminase,AST)水平。③LSM:由專業操作者應用Fibro Touch(無錫海斯凱爾醫學技術有限公司)檢測,囑患者平臥并外展右臂,取右側腋前線至腋中線第7、8、9肋間并緊貼肋間隙中間處進行測量,重復測量10次,取平均值,偏差值大于中值數據的1/3,成功率<60%視為無效[9]。

1.4 療效標準 參考相關文獻[7-8]和療效指數(N)擬定評價標準。N=治療前后中醫癥候積分差值/治療前中醫癥候積分×100%。顯效:N≥70%,肝纖維化及肝功能指標中有2項指標改善>60%;有效:30%≤N<70%,肝纖維化及肝功能指標中有2項指標改善>40%;無效:N<30%,肝纖維化、肝功能指標無變化。

2 結 果

2.1 兩組療效比較 見表1。觀察組總有效率為95.35%,較對照組的79.07%更高(P<0.05)。

表1 兩組療效比較[例(%)]

2.2 兩組中醫癥候積分比較 見表2。治療后,兩組脅肋脹痛、胸悶善太息、神疲乏力、性情急躁、脘腹痞悶、小便不利、大便溏薄積分明顯降低,且觀察組脅肋脹痛、胸悶善太息、神疲乏力、性情急躁、脘腹痞悶、小便不利、大便溏薄積分低于對照組(均P<0.05)。

表2 兩組中醫癥候積分比較(分)

2.3 兩組肝纖維化指標比較 見表3。治療后,兩組HA、LN、PC-Ⅲ、Ⅳ-C明顯降低,且觀察組低于對照組(均P<0.05)。

表3 兩組肝纖維化指標比較(ng/ml)

2.4 兩組肝功能指標及LSM比較 見表4。治療后,兩組血清TBIL、ALT、AST水平及LSM降低,且觀察組低于對照組(均P<0.05)。

表4 兩組肝功能指標及LSM比較

3 討 論

肝纖維化是肝硬化甚至肝癌的早期階段。研究表明,當肝臟受到炎癥刺激后,肝臟中ECM合成增多、降解減少,導致肝纖維結締組織異常沉積,造成持續肝損傷,最終形成肝纖維化[10-11]。肝纖維化的病因復雜多樣,病毒相關肝炎、脂肪肝、免疫性疾病等均可能增加本病的發生率[12-13]。中醫古籍中并沒有關于肝纖維化的記載,近現代醫者多根據其特點及癥狀表現,將其歸于“黃疸”“脅痛”“積聚”診療范疇,并根據患者的四診辨證、辨病大致將本病劃分為3個證型,其中肝郁脾虛證是本病常見的證型,也是本次研究觀察的重點。關于肝郁脾虛型肝纖維化,《靈樞·百病始生》有云:“岐伯曰:卒然外中于寒,若內傷于憂怒則氣上逆,氣上逆則六輸不通……津液留滲,著而不去,而積皆成矣”,認為外感寒邪、留戀機體、內伏肝臟是本病發生的主要原因;《素問》提及“怒傷肝”,說明情志不暢也可致肝失疏泄,氣滯血瘀,誘導本病發生。肝主疏泄和藏血,外邪侵襲或情志內傷均可導致肝臟慢性損傷,內耗肝之陰虛,致使肝藏血不足,肝失濡養,損耗腎之精血,則肝失疏泄,致患者出現脅肋脹痛、胸悶善太息、神疲乏力、性情急躁、脘腹痞悶等不適,故治療應以疏肝解郁、健脾行氣、活血化瘀為主要原則。

柴胡當歸散中黨參、生牡蠣、柴胡、白芍補中益氣、潛陽補陰、疏肝解郁、柔肝止痛,為本方君藥;茯苓、川芎、澤瀉、鱉甲、黃芩利水濕滲、活血行氣、健脾益氣、滋陰潛陽,為臣藥;天花粉、炒白術、桂枝、當歸、炙甘草、干姜、三七粉瀉火解毒、溫經通陽、活血止痛,為佐使藥。結合中醫辨證加減,腎虛明顯者加五味子,可補腎寧心、益氣生津;黃疸明顯者加棉茵陳可利膽退黃,ALT升高者加垂盆草、雞骨草能清熱解毒,疏肝散瘀。上述諸藥合用共奏疏肝理氣、溫補太陰、健脾化濕之功,可有效緩解肝郁脾虛肝纖維化諸癥[14]。丹參注射液是從單味中藥丹參中提取的中成藥制劑,因其顯著的活血化瘀功效而廣泛應用于臨床。穴位注射治療是一種在西醫神經封閉療法的基礎上進行改良,并運用經絡學說取穴進行藥物注射的療法,在多種疾病中均獲得了良好的成效。在本次穴位注射治療中,取膈俞、肝俞、足三里雙側穴位,其中膈俞穴為八脈交會穴的血會,有活血養血、理氣通絡的功效;肝俞穴主治肝膽、神志等疾患,可疏肝利膽、補益肝腎;足三里穴為日常保健要穴,有和中補氣、疏風化濕、通經活絡之功[15]。采用丹參注射液對上述穴位進行注射治療,一方面可通過針感刺激局部穴位,改善局部循環,發揮一定鎮痛作用,另一方面可使丹參注射液直達機體,增強其活血化瘀功效[16]。

本研究顯示,相比恩替卡韋治療,柴胡當歸散加減配合穴位注射丹參注射液治療總有效率更高,患者中醫癥候積分更低,提示該聯合方案可提升乙肝肝纖維化療效,對改善患者臨床癥狀有積極影響,這與前期阮博文等[17]發現柴胡當歸散通過降低中醫癥候積分、縮短腹脹緩解時間等治療乙肝肝硬化腹水的研究成果相符。治療后,觀察組HA、LN、PC-Ⅲ、Ⅳ-C及TBIL、ALT、AST水平均較對照組更低,提示柴胡當歸散加減配合穴位注射丹參注射液治療可改善肝功能,抑制肝纖維化病程。現代藥理研究發現,柴胡中的皂苷b2成分對急性肝損傷有保護作用,可通過下調NF-κB、上調Sirt-6蛋白表達減輕肝炎性損傷[18],其皂苷d成分還具有抗肝纖維化、抗肝硬化作用[19]。白芍總苷提取物可降低化學性肝損傷肝陰虛證大鼠LN、HA水平[20]。牡蠣酶解物具有保肝、抗氧化等多種生物活性,可有效降低慢性酒精性肝損傷小鼠血清中ALT、AST活力[21]。桂枝、白術中的揮發油成分具有顯著的抗炎、抗氧化功效[22-23]。丹參注射液中的丹參酮ⅡA成分可通過抑制肝星型細胞活化、抑制炎癥反應發揮肝細胞保護作用[24]。因而在聯合用藥后,可更有效降低患者肝纖維化程度。鐘鎮康等[25]研究發現,采用加味濟生腎氣湯聯合穴位注射丹參注射液治療可改善慢性乙型肝炎肝纖維化患者肝功能及臨床癥狀,同時還能減輕肝纖維程度,與本研究結果相似。影像學指標改善方面,本研究顯示,治療后觀察組LSM低于對照組,說明聯合用藥在降低患者肝臟硬度方面較單一用藥優勢更明顯,考慮原因可能與柴胡當歸散及丹參注射液中有效成分可抑制炎性因子分泌、保護肝細胞,并減少肝星狀細胞激活、增殖有關[26]。

綜上所述,采用柴胡當歸散加減配合穴位注射丹參注射液治療乙肝肝纖維化患者療效顯著,能有效抑制患者肝纖維化,改善肝功能,降低肝臟硬度。但本研究為單中心對照研究,樣本數量較少,僅觀察該聯合方案的短期療效,所得結論可能存在偏倚,建議今后擴大樣本量,增加關于該聯合方案對乙肝肝纖維化患者病情改善的遠期療效觀察。