芪丹地黃湯聯合茴拉西坦治療老年糖尿病患者認知障礙臨床研究

白小林,雷 雯,張家林,裴瑞霞,趙美云,季艷丹,張澤群,馮 倩,孫 迪

(西安市中醫醫院內分泌風濕免疫科,陜西 西安 710021)

2型糖尿病為臨床上一種常見且高發的代謝性疾病,以糖脂代謝功能紊亂為主要表現[1-2]。認知是指大腦接收外部信息后通過加工處理,轉化為內在心理活動,從中獲得知識或者應用知識的一種行為過程。認知功能障礙(Cognitive dysfunction,CD)是指理解判斷、記憶、語言、視空間、執行、計算等各方面中任意一項或多項發生功能受損,從而影響患者的正常生活、工作與學習能力的一種神經系統病變[3-4]。糖尿病和CD均以老年人為主要發病群體,且兩者均為慢性病變,病情進展較慢但病程漫長。糖尿病隨著病情的進展可對患者的周圍神經、中樞神經構成損害,從而繼發CD[5-6]。中樞神經發生病變后可影響患者大腦皮層白質,出現漸進性記憶力減退、時間空間定向障礙等CD癥狀[7-8]。分析其誘因主要為血糖水平長期偏高或波動過大而對患者的腦細胞形成不良影響,形成大腦病變而誘發CD。目前糖尿病與CD均無特殊根治方法,常規西醫治療療效有限,且對于藥物的依賴性較高。為了進一步探究糖尿病CD老年患者的治療方法,本研究在常規西藥的基礎上聯合應用中藥芪丹地黃湯治療糖尿病CD患者,現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性選取2020年1月至2022年6月西安市中醫醫院收治的老年糖尿病CD患者,根據治療方案,采用隨機抽樣法選取以常規西藥治療的35例患者納入常規組,另選取在常規組西藥治療的基礎上應用芪丹地黃湯治療的35例患者納入聯合組。常規組男21例,女14例;年齡65～79歲,平均(72.87±6.19)歲;糖尿病病程1～12年,平均(6.47±1.58)年;文化程度:初中及以下8例,高中17例,大學及以上10例。聯合組男22例,女13例;年齡65～81歲,平均(73.07±6.21)歲;糖尿病病程1～15年,平均(6.76±1.64)年;文化程度:初中及以下9例,高中15例,大學及以上11例。兩組一般資料比較差異無統計學意義(均P>0.05)。糖尿病診斷標準:血漿葡萄糖水平≥11.1 mmol/L或空腹血漿葡萄糖水平≥7.0 mmol/L或糖耐量(OGTT)試驗2 h血糖水平≥11.1 mmol/L[9]。依據《中國癡呆診療指南》[10]制訂CD相關標準。病例納入標準:①同時符合上述糖尿病與CD診斷標準,符合中醫脾腎虧虛證,脈弱或無力,苔薄白;②年齡≥65歲;③出現CD癥狀≥3個月;④相關資料完整;⑤患者與家屬均知情同意。排除標準:①其他誘因造成的CD;②合并其他重要臟器功能不全;③合并惡性腫瘤、血液系統疾病者;④合并哮喘、過敏性鼻炎史者;⑤有酗酒史、鎮靜鎮痛類藥物依賴史、吸毒史;⑥入組前30 d內有影響認知功能藥物、抗凝類藥物應用史。剔除標準:①未能完成1個療程治療者;②患方主動放棄治療;③失訪。

1.2 治療方法

1.2.1 常規組:采用常規西藥治療。在原控制血糖用藥方案(二甲雙胍、阿卡波糖口服或應用胰島素等)的基礎上給予茴拉西坦膠囊(國藥準字H20059459,規格0.1 g)口服,0.2 g/次,3次/d;70歲以上患者劑量減半,連續服用3個月。

1.2.2 聯合組:在常規組治療的基礎上給予芪丹地黃湯治療。方劑組成:黃芪、丹參各30 g,熟地24 g,山萸肉、山藥、茯苓各15 g,丹皮12 g,澤瀉、姜半夏、厚樸、陳皮、枳殼、川芎10 g。隨癥加減:失眠難寐加酸棗仁15 g,遠志12 g;頭眩目暈、視物昏花加生龍骨30 g,石決明24 g;頭重腳輕、腿腳乏力加葛根30 g,牛膝12 g;大便干結加火麻仁15 g,肉蓯蓉10 g。由本院中藥房將上藥以水煎法制備為藥液,240 ml/袋,1袋/次,早晚各溫服1袋,治療3個月。

1.3 觀察指標 ①血糖指標:包括空腹血糖、糖化血紅蛋白(HbA1c)。②中醫癥候積分,具體評分標準:腰酸計3分,腰酸腿軟計4分,腰脊酸痛計5分;耳鳴如蟬計2分,耳聾計3分,耳輪萎枯或發涼計4分;大便溏或初硬后溏計2分,小便失禁計3分,大小便失禁計4分;手足不溫或發涼計1分,畏寒計2分;發脫計1分,齒動計2分,齒脫計3分;尿后余瀝計2分,夜尿頻多計3分;性功能減退計1分,陽痿或陰道干澀計2分;舌尖紅計1分,舌淡計2分,舌淡、舌邊有齒痕計3分;苔薄白計1分,苔薄白膩計2分,苔白而水滑計3分;脈弱或無力計1分。③認知功能評估狀態,采用簡易智力狀態檢查量表(Mini-mental State Examination,MMSE)與蒙特利爾量認知評估量表(Montreal Cognitive Assessment,MoCA)評估患者的認知功能[11-12]。MMSE、MoCA均為得分越高提示患者認知功能越良好。④血清氧化指標:包括超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、總抗氧化能力(T-AOC)、氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)。采集患者治療前后空腹肘靜脈血樣3 ml,使用離心機,按12.5 cm離心半徑、3000 r/min速度離心15 min,取得血清。比色法檢測SOD、MDA水平,ABTS快速法檢測T-AOC,雙抗體夾心法檢測ox-LDL水平。⑤血清學指標:包括同型半胱氨酸(Hcy)、白介素-6(IL-6)、超敏C蛋白(hs-CRP)、D-二聚體(D-D),免疫酶聯吸附法檢測各項指標水平。

2 結 果

2.1 兩組血糖與中醫癥候積分比較 治療后,兩組空腹血糖、HbA1c水平與中醫癥候積分低于治療前,聯合組空腹血糖、HbA1c水平與中醫癥候積分低于常規組(均P<0.05)。見表1。

表1 兩組血糖與中醫癥候積分比較

2.2 兩組MMSE量表評分比較 治療后,兩組MMSE量表評分較治療前升高,聯合組MMSE各子項得分高于常規組(均P<0.05),見表2。

表2 兩組MMSE量表評分比較(分)

2.3 兩組MoCA量表評分比較 治療后,兩組MoCA量表評分較治療前升高,聯合組MoCA量表評分各子項得分高于常規組(均P<0.05),見表3。

表3 兩組MoCA量表評分比較(分)

2.4 兩組血清氧化反應指標比較 治療后,兩組SOD、T-AOC高于本組治療前,MDA、ox-LDL低于本組治療前(均P<0.05);且聯合組SOD、T-AOC高于常規組,MDA、ox-LDL低于常規組(均P<0.05)。見表4。

表4 兩組血清氧化反應指標比較

2.5 兩組血清學指標比較 治療后,兩組Hcy、hs-CRP、D-D、IL-6表達水平低于本組治療前(均P<0.05);且聯合組Hcy、hs-CRP、D-D、IL-6表達水平低于常規組(均P<0.05)。見表5。

表5 兩組血清學指標比較

3 討 論

糖尿病老年患者通常具有較長的病程,在糖尿病的慢性進展過程中,其偏高的血糖水平可對患者腦細胞造成一定損傷[13-14]。腦部為人體消耗血糖的重要器官,但其對葡萄糖的儲備能力有限,需要依賴于血糖的實時供應,當血糖長期處于較高水平或經常出現大幅波動時,可對腦組織造成損傷,發生水腫、出血性瘀斑、缺血性斑點狀壞死等,特別以大腦皮質基底節與海馬處表現最為明顯[15-17],從而可誘發神經細胞變性壞死,使腦組織軟化,形成包括CD在內的一系列腦部證候群[18]。血糖水平長期偏高可導致機體形成微炎癥狀態,對于各種急性、慢性炎癥均具有促進作用[19]。在炎癥反應前提下可誘發高凝狀態,使神經細胞發生缺血、缺氧性損傷。同時血糖水平偏高可誘發血液流變學的改變,繼發血流動力學水平下降,使大腦、心臟、腎臟、肝臟等重要臟器發生血流灌注量下降,從而形成不同程度的損傷,導致氧化代謝、糖代謝、脂質代謝等諸多代謝產物分解、排出受阻,對機體形成代謝性損傷,最終形成CD。

中醫學理論認為老年人精氣日漸衰弱虧虛,因此糖尿病CD老年患者應為本虛標實之證。芪丹地黃湯是在六味地黃湯的基礎上化裁形成,其具有補腎益精、充盈腎氣、運化津液、通暢氣血之功效[20]。同時化裁用藥以疏肝健脾為要,脾腎為先天與后天之本,因此芪丹地黃湯重在健脾補腎、固本養髓。方中黃芪甘溫、歸脾肺兩經,有補氣固表、利尿、益氣生血、促進代謝的功效。丹參性涼味苦,歸心、肝經,入血分,可補血、活血、涼血、化瘀散結,臨床多用于血不養心導致的心神不安、心悸失眠等癥的治療。熟地性微溫、味甘,歸肝、腎經,有益精填髓、補血滋陰的功效,多用于心悸怔忡、腰膝酸軟、內熱消渴、骨蒸潮熱、眩暈、耳鳴等癥的治療。山萸肉性微溫、味酸澀,歸經肝、腎,有澀精固脫、補益肝腎、通腦醒神的作用?，F代藥理研究認為山萸肉有抗病原微生物、調節免疫功能、減少血小板凝聚、調節血糖、抗休克等作用[21]。山藥性平、味甘,歸肺、脾、腎經,具有益氣養陰、滋補脾肺腎諸經的功效,對于內熱消渴、口干、尿頻等癥均有較好的治療效果。澤瀉有泄熱、利水、消腫、滲濕和化濁降脂的功效。茯苓淡而滲,生津液,其性上行,開腠理,滋水上之源而下降,安神益智、寧心定志。丹皮有活血散瘀、清熱涼血的功效,藥性微寒,因此其有止血而使血不凝滯、活血而使血不妄行之特點。姜半夏具有溫中化痰、降逆止嘔的功效,主治痰濕壅滯造成的中焦壅塞癥狀,可用于因痰濕引起的神昏疲乏諸癥之治療。厚樸性溫,味辛、苦,歸肺、脾、胃、大腸經,有下氣除滿、燥濕消痰的功效。陳皮性溫,味苦、辛,歸肺、脾經,有燥濕化痰、理氣健脾的功效。枳殼性微寒,味辛、苦、酸,歸脾、胃經,有行滯消脹、理氣寬中的功效,常用于痰飲內停、胸脅氣滯等癥的治療。川芎為血中之氣藥,有祛風止痛、活血行氣的功效;現代藥理研究顯示川芎可以促進微循環、擴張動靜脈血管,從而改善全身的血液循環,增強腦部血供[22]。根據患者臨床癥狀將芪丹地黃湯隨癥加減能夠發揮健脾益腎、活血通竅、醒神益智、靜心導氣等功效。

本研究結果表明,兩組治療后血糖水平均得到一定控制,聯合組空腹血糖、HbA1c水平與中醫癥候積分均低于常規組;提示通過聯合治療后患者的血糖水平顯著改善,主要與芪丹地黃湯補腎健脾而改善了患者代謝功能相關。MMSE與MoCA為目前臨床上評估患者認知功能的常用量表[23]。聯合組MMSE各子項得分與MoCA量表各子項得分均高于常規組;提示聯合用藥治療能夠更為有效地改善患者認知功能。本研究結果顯示,聯合組SOD、T-AOC高于常規組,MDA、ox-LDL低于常規組;提示聯合應用芪丹地黃湯能夠增強患者的抗氧化能力,拮抗氧化自由基損傷,能夠為減輕患者認知損傷發揮重要的保護作用。血清Hcy可對血管內皮組織產生毒性作用,是血管內皮功能損傷的重要血清標志物[24]。本研究結果表明聯合用藥能夠更好地控制Hcy表達水平,從而改善血管內皮損傷。hs-CRP、IL-6為血清炎性反應標志物,能夠量化反映患者炎癥狀態,糖尿病患者存在微炎癥狀態,從而誘發一系列損傷,聯合用藥能夠有效拮抗患者炎癥反應,降低促炎因子表達水平,發揮減輕患者腦組織與腦血管炎癥狀態的作用[25]。D-D為凝血功能指標。本研究結果表明,糖尿病CD患者存在不同程度的高凝狀態,治療后聯合組Hcy、hs-CRP、D-D、IL-6表達水平均低于常規組;提示通過聯合用藥治療能夠更好地改善患者凝血狀態,減輕高凝狀態,從而增強腦部血流循環,改善患者的認知功能。

綜上所述,芪丹地黃湯聯合茴拉西坦治療老年糖尿病CD能夠更好地改善患者認知功能,主要是通過降低患者血糖水平,改善患者凝血狀態、炎癥反應、氧化反應等而發揮治療作用。