芪甲軟肝丸治療肝硬化代償期療效研究

王子宜,許明巖,王麗媛,孔慶輝

(山東中醫藥大學附屬威海市中醫院肝病科,山東 威海 264200)

肝硬化是各種慢性肝病發生發展的結果,基本病理特征是肝彌漫性纖維化、假小葉形成和再生結節的形成[1],其病理階段為肝內外血管增殖、肝臟細胞變性[2]。肝硬化臨床主要表現為門脈高壓和不同程度的肝功能不全等,并伴隨其他多系統受累。肝硬化形成的主要因素有病毒感染、飲酒、自身免疫性肝病等[3]。我國約60%～80%的肝硬化由病毒性肝病引起,其中乙型肝炎病毒感染占大多數,約50%的慢性乙肝患者死于終末期肝病[4]。在肝硬化代償期,肝功能損傷程度相對較輕,肝臟尚能發揮代償功能,可維持機體的生理需要,沒有特異性癥狀和體征,因此不易發現,當出現明顯臨床癥狀如肝腹水、肝性腦病等時已達到中晚期,此時疾病惡化程度較高并已經失代償,所以常常錯失最佳治療時機[5-6]。

目前西醫治療肝硬化存在瓶頸,臨床實踐發現,中醫治療本病有著良好效果。肝硬化大致屬中醫學“癥瘕、積聚、鼓脹、虛勞”之范疇,芪甲軟肝丸為我院肝膽病科協定處方,具有益氣健脾、活血軟堅之功。本研究在監測傳統影像、生化學指標基礎上,依托Fibroscan彈性值高準確度、高敏感性等技術優勢,旨在觀察芪甲軟肝丸治療肝硬化代償期的臨床療效和安全性,報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 自2020年9月至2023年9月共選擇符合肝硬化代償期診斷的患者100例,病例均來自威海市中醫院肝膽病科門診及住院患者,按隨機數字表法分為觀察組50例、對照組50例。觀察組男26例,女24例;年齡33～60歲,平均(44.26±13.54)歲;病程4～19年;病原學HBV-DNA>103copies/ml者32例,HCV-RNA>103copies/ml者6例,酒精性肝硬化12例。對照組男37例,女13例;年齡34～65歲,平均(43.30±14.62)歲;病程5～17年;病原學HBV-DNA>103copies/ml者36例,HCV-RNA>103copies/ml者6例,酒精性肝硬化8例。兩組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》原則,臨床方案不違反倫理原則,且全部入組患者對方案均知情理解。診斷標準:符合《肝硬化中西醫結合診療共識》[7]中的西醫診斷標準。中醫證型辨證標準:具備主癥2項加次癥l項,可診斷為氣虛血瘀證。主癥:①乏力;②納差;③兩脅隱痛;④脘腹脹滿。次癥:①便溏;②腰膝酸軟;③觸及痞塊;④面色黧黑或晦暗;⑤頭、項、前胸赤縷紅絲;⑥舌質淡暗,苔白或少苔;⑦脈沉細。病例納入標準:符合上述中西醫肝硬化代償期診斷標準;入組前1個月未接受過抗纖維化、抗肝硬化等治療;年齡16～65歲,愿意接受本研究且臨床依從性較好;均已簽署知情同意書。排除標準:Child-Push B級和C級,并有嚴重并發癥如肝性腦病、自發性腹膜炎、上消化道出血、肝癌(彩超、CT、AFP予以確診)、肝肺綜合征、DIC等;正在接受其他保肝治療者;服用其他治療肝硬化藥物者;妊娠或哺乳期婦女及對本治療不耐受者;過敏體質者;未能按規定用藥者。

1.2 治療方法

1.2.1 對照組:均給予常規治療,包括常規營養、一般支持及對癥治療。口服安絡化纖丸(國藥準字Z20010098,規格:6 g/袋),6 g/次,2次/d。連續用藥3個月。

1.2.2 觀察組:在給予常規治療的基礎上加用芪甲軟肝丸。芪甲軟肝丸組成:黃芪20 g,醋鱉甲、雞內金、白術、茯苓、蛤殼、瓦楞子、水紅花子、白芍各15 g,柴胡12 g,莪術、郁金各10 g,三七粉5 g,生甘草3 g。上述中藥飲片由醫院制劑室代加工成濃縮丸:黃芪、白術、茯苓、三七粉、莪術、水紅花子、白芍、柴胡、生甘草以上9味,粉碎成細粉;醋鱉甲、蛤殼、瓦楞子、郁金、雞內金等5味,加水煎煮2次,合并煎液,過濾,濃縮為膏狀,與上述粉末混勻,制丸,干燥,打光,即得。口服,9 g/次,3次/d。連續用藥3個月。

1.3 觀察指標 ①中醫癥狀積分:參考《中藥新藥臨床研究指導原則》[8]評估,內容包括神疲乏力、納差、脅肋隱痛、脘腹脹滿、便溏、腰膝酸軟等,按無、輕、中、重分別計0、1、2、3分,積分越高、癥狀越重。②肝功能:檢測谷草轉氨酶(AST)、谷丙轉氨酶(ALT)、總膽紅素(TBIL)水平。③影像學指標:使用Fibroscan 502肝臟瞬時彈性檢測儀檢測Fibroscan彈性值;B超檢測脾長度、脾厚度、門靜脈主干內徑、脾靜脈內徑。④治療安全性情況:治療期間,監測患者血壓、三大常規、腎功能及心電圖等。

1.4 療效標準 結合臨床實際,參考《中藥新藥臨床研究指導原則》[8]評定療效。顯效:癥候積分下降≥50%,上述肝功能指標基本正常,肝臟彩超檢查結果恢復正常或基本不變;有效:癥候積分下降25%～49%,肝功能指標趨向正常,肝臟彩超檢查結果基本不變;無效:以上指標無變化,甚至進一步加重。

1.5 統計學方法 應用SPSS 26.0統計學軟件計算分析數據。計量資料中滿足正態分布的以均數±標準差表示,采用t檢驗,不滿足正態分布的用非參數檢驗,計數資料以[例(%)]表示,采用χ2檢驗;P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患者中醫癥候積分比較 治療后,觀察組中醫癥候積分低于對照組(P<0.05),見表1。

表1 兩組患者中醫癥候積分比較(分)

2.2 兩組患者肝功能指標比較 治療后,觀察組AST、TBIL、ALT較治療前明顯降低,其中AST改善程度明顯優于對照組(均P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者肝功能指標比較

2.3 兩組患者肝脾超聲影像指標比較 治療后,觀察組門靜脈內徑、脾靜脈內徑、脾臟厚度、脾臟長度低于對照組(均P<0.05),見表3。

表3 兩組患者肝脾超聲影像指標比較(cm)

2.4 兩組患者Fibroscan彈性值比較 治療后,觀察組Fibroscan彈性值低于對照組(P<0.05),見表4。

表4 兩組患者Fibroscan彈性值比較(kPa)

2.5 兩組患者療效比較 觀察組總有效率高于對照組(P<0.05),見表5。

表5 兩組患者療效比較[例(%)]

2.6 不良反應 觀察組50例,患者服藥過程中未見明顯不良反應,用藥后三大常規、腎功能均未發現異常。可見芪甲軟肝丸對腎功能及造血系統無明顯不良反應。

3 討 論

肝硬化是臨床較為常見的慢性進行性肝臟病變,以肝細胞損傷變性、壞死為主要表現[9],為肝細胞損傷修復后結構重建反應。中醫認為,肝硬化多因毒邪內侵、嗜酒、情志內傷、藥食不節、過勞所致[10]。于侑新等[11]認為,肝硬化可分為肝郁脾虛、肝腎陰虛等證型。各家對本病病機的討論均不外乎責之肝脾腎三臟。肝病易郁,久必傳脾,脾病愈久肝血愈無化生之源,乙癸同源,精血亦同源,久病必虛,肝血失腎精滋養,則三臟俱虛、瘀血停聚。關于肝腎“乙癸同源”,楊震[12]曾提出,“木者,水中之生意”,取象比類,“木沉則火在下而腎水溫”,肝氣不敷,則礙腎水溫化精血。瘀血作為病理產物進一步阻礙氣血運行,使肝、脾、腎三臟功能更加失調,則精、氣、血更虛。筆者臨證發現,肝硬化代償期多見氣虛血瘀證貫穿始終[13]。據此病理過程,臨床以“益氣健脾,活血軟堅”治則為指導組方[14]。

芪甲軟肝丸為我科應用多年的臨床協定方,此方以黃芪、鱉甲、水紅花子為君藥。以黃芪健脾升陽兼具利水消腫之功;鱉甲長于軟堅消痞化癥,滋陰清熱;黃芪、鱉甲一散一守,扶正祛邪,相須為用;水紅花子活血消瘀、破積利濕,與黃芪、鱉甲配伍治療主證。白芍、三七、雞內金、白術、瓦楞子養血活血、健脾祛濕、通絡軟堅,可助君藥以扶正,所謂“肝無補法,順氣性為之補”,白芍籍酸柔肝,正和此意,寓攻于補,又能酸甘化陰,滋補肝陰;三七具有止血而不留瘀、止血兼補虛之長,為除積散結之要藥;雞內金功擅健脾消癥,何處有積,皆能消之,并可使方中滋補之品補而不滯,配白術,更可增強脾胃運化功能以助藥力;白術亦可“理中益脾,補肝風虛”;瓦楞子具有軟堅散結、化痰祛瘀、制酸止痛之效。莪術、蛤殼、郁金、茯苓活血祛瘀,為本方之佐藥。其中莪術具有破瘀血行氣,消積止痛之功;柴胡為本方引經藥,和解表里,疏肝升陽;柴胡具有助升舉振動清陽的功效,可幫助恢復脾升清降濁之功。甘草為使藥。全方合用配伍得當,共奏益氣健脾、活血軟堅之功。

現代藥理研究證明,黃芪皂甙能促進相關DNA合成,促進肝細胞分化、增殖,改善肝臟功能[15]。研究表明[16],白芍能抑制膠原纖維生成且有利于肝細胞的修復和再生。都廣禮[17]認為,莪術、三七能擴張血管,降低血液黏稠度,減少血流阻力。JIN等[18]認為白術多糖能明顯降低大鼠肝臟損害引起的肝功能障礙和肝臟形態學異常。雞內金能促進胃液分泌,增強胃動力[19]。三七有顯著退黃疸和增加膽汁流量、抑制膠原纖維生成和促進膠原降解的作用,可縮短凝血時間[20]。鱉甲可提高血漿蛋白、降解和抑制膠原生成[21]。柴胡有顯著的抗炎、護肝、抗抑郁等作用,其有效成分有皂苷類、黃酮類等[22]。五味子能促進肝細胞修復,從而降低轉氨酶水平[23]。甘草有抗炎、抗病毒功效,可保護肝細胞膜,其有效成分甘草酸有抑制人巨細胞病毒增殖、滅活病毒的作用[24]。

Fibroscan檢查原理是通過到達肝組織的剪切波傳導速度,從而計算出肝臟硬度值的超聲技術,相比于肝穿刺活檢術,具有非侵入性、可重復等優點,近幾年廣泛應用于不同肝病中評估肝纖維化程度,準確度可達84%左右[25]。基于Fibroscan、超聲技術和血清學指標,本研究結果顯示,治療后,觀察組總有效率明顯高于對照組;觀察組中醫癥候積分改善明顯優于對照組;觀察組AST、TBIL、ALT較治療前均有明顯降低,在AST改善程度上明顯優于對照組;觀察組在肝脾超聲門靜脈內徑、脾靜脈內徑、脾臟厚度、脾臟長度方面較前均有顯著降低,且門靜脈內徑數值改善程度明顯優于對照組;觀察組降低Fibroscan彈性值程度明顯優于對照組。芪甲軟肝丸可有效降低TBIL、AST、ALT水平,明顯降低肝硬化代償期患者的肝脾B超門靜脈內徑、脾臟厚度、脾臟長度、脾靜脈內徑,明顯降低肝硬化代償期患者肝臟硬度,對臨床癥狀、體征的改善作用優于安絡化纖丸,且觀察組患者服藥過程中未見明顯不良反應,用藥后血、尿、便常規及腎功能均未發現異常。說明芪甲軟肝丸對腎功能及造血系統均無明顯不良反應。

綜上所述,芪甲軟肝丸能有效改善肝硬化代償期患者肝功能、緩解臨床癥狀、延緩肝硬化進程,且無明顯不良反應。