310 例抗結核藥物性肝損傷患者臨床特點及預后影響因素分析

吳雪嬌 ，彭江麗 ，樊 浩 ，王 璐 ，陳 潔 ，劉 暉

（1）大理大學藥學院，云南 大理 671000;2）昆明市第三人民醫院藥學部，云南 昆明 650041）

結核病由結核分枝桿菌感染引起，因其高發病率、高醫療費用、耐藥性和合并感染對我國患者造成較大負擔[1]。臨床上治療肺結核的關鍵是抗結核治療，但往往需要多種抗結核藥物聯合使用且療程較長。異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇聯合治療方案被用作一線治療。盡管這些抗結核藥物已被證明能夠有效地遏制和殺死結核分枝桿菌，然而，已知聯合治療會增加藥物不良反應的風險，例如肝毒性、胃腸道疾病、藥物過敏反應、關節痛、神經系統疾病和其他癥狀[2]?？菇Y核藥物性肝損傷（anti-tuberculosis drug-induced liver injury，ATB-DILI）是結核病患者在治療期間最常見的副作用之一，危害性也較大。一般以急性肝損傷較為常見，部分表現為慢性肝損傷，大部分患者表現為食欲不振、惡心、嘔吐、疲勞、肝臟區域不適或疼痛，以及轉氨酶水平升高，嚴重時可能出現肝衰竭并危及生命。ATB-DILI 會阻礙抗結核治療的有效性，并進一步導致治療失敗、復發或耐藥性的出現[3-4]，這些負面后果可能會嚴重損害結核病流行控制的整體效果。因此，及時了解ATB-DILI 患者的臨床特點及其影響因素，對于改善ATB-DILI 患者預后具有重要的臨床意義。本研究分析了310 例ATB-DILI 患者的臨床特點，探討預后影響因素，為其預防及治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

收集2020 年11 月至2022 年11 月昆明市第三人民醫院結核科住院治療符合ATB-DILI 診斷的初治結核患者。ATB-DILI 診斷標準[5]：達到以下標準之一：（1）ALT≥3 倍正常值上限（ULN）和/或TBIL≥2 倍ULN；（2）AST、ALP 和TBIL 同時升高，且至少1 項≥2 倍ULN。

1.2 納入與排除標準

納入標準[5]：（1）結核診斷明確的初治住院患者；（2）服用抗結核藥物前肝功能指標均正常；（3）抗結核治療后出現藥物性肝損傷，符合ATBDILI 診斷；（4）不限年齡和性別；

排除標準：（1）合并病毒性肝炎或其他急慢性肝病致肝功能異常；（2）原因不明的肝功能異常情況；（3）妊娠期婦女；（4）病例資料不全者。本研究經過昆明市第三人民醫院醫學倫理委員會批準，倫理編號為2022111003。

1.3 方法及評價標準

方法：納入的310 例患者按性別、年齡、既往史、結核類型、合并疾病、導致肝損傷的初始抗結核方案用藥頻次、用藥時間、住院時間、保肝藥使用情況、處理與轉歸進行統計，分析患者臨床特點及預后影響因素。

ATB-DILI 的RUCAM 關聯性評分[5]：>8 分，極可能；6～8 分，很可能；3～5 分，可能；1～2 分，不太可能。

臨床分型標準[5]：根據血清ALT 與血清ALP的比值，分為肝細胞損傷型（R≥5），膽汁淤積型（R≤2），混合型（2

嚴重程度分級標準[5]：1 級（輕度肝損傷）：血清ALT 和（或）ALP 升高，總膽紅素 <42.8 μmol/L，且INR <1.5；2 級（中度肝損傷）：血清ALT 和/或ALP 升高，總膽紅素≥42.8 μmol/L，INR≥1.5；3 級（重度肝損傷）：血清ALT 和/或ALP 升高，總膽紅素≥85.5 μmol/L；4 級（ALF）：血清ALT 和/或ALP 水平升高，總膽紅素≥171 μmol/L，合并腹水、肝性腦病或與ATB-DILI 相關的器官功能衰竭。

預后判斷標準[6]：包括好轉和未愈。好轉：（1）肝功能異常的臨床癥狀明顯好轉（主要生化學指標較治療前下降比例大于50%并小于正常值上限的2 倍，但未降至正常范圍），無性格、情感改變等肝性腦病表現；（2）肝功能各項血生化指標較前好轉。未愈：（1）患者臨床癥狀及體征較前無變化或明顯加重；（2）肝功能指標無明顯變化；（3）發生MODS 或各種嚴重并發癥。

1.4 統計學處理

數據處理軟件為SPSS Statistics 27.0。計數資料用百分率[n（%）]描述，采用卡方檢驗，不服從正態分布的以中位數（四分位數）[M（P25，P75）]表示，選擇秩和檢驗，以P<0.05 為差異有統計學意義。將單因素中具有統計學意義的因子納入二元Logistic 回歸。

2 結果

2.1 患者臨床資料

共納入310 例ATB-DILI 患者，患者資料見表1。

表1 患者臨床資料[n（%）]Tab.1 Clinical data of patients[n（%）]

2.2 導致肝損傷的抗結核方案

導致肝損傷的抗結核方案以異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇（244 例，78.71%），為主，部分患者可能因結核藥過敏或產生其他不良反應（如服用吡嗪酰胺后尿酸升高）不能耐受、基礎疾病較多致疾病進展嚴重以及依從性不高等原因選擇個體化方案治療，具體治療方案頻次見表2。

表2 導致肝損傷的抗結核方案[n（%）]Tab.2 Anti-tuberculosis regimens leading to liver injury[n（%）]

2.3 保肝藥使用情況

310 例（100.00%）患者均使用保肝藥，且均為治療性使用，使用最多的為還原型谷胱甘肽（154 例，49.68%），其次是雙環醇（136 例，43.87%），大多數患者聯合使用2 種保肝藥（128 例，41.29%），見表3。

表3 保肝藥使用情況Tab.3 Use of hepatoprotective drugs

2.4 不同嚴重程度ATB-DILI 患者臨床資料比較

310 例患者中以1 級（輕度肝損傷）患者（275 例，88.71%）居多，2 級（中度肝損傷）患者合并營養不良占比（63.00%）最多，3 級（重度肝損傷）以上患者飲酒占比（25.00%）最多，未愈患者占比與肝損傷嚴重程度分級成正比，嚴重程度越大，未愈患者占比越高，見表4。

表4 不同嚴重程度ATB-DILI 患者臨床資料比較[n（%）]Tab.4 Comparison of clinical data of ATB-DILI patients with different severity[n（%）]

2.5 預后

2.5.1 預后的相關危險因素分析好轉與未愈相比，飲酒、嚴重程度、臨床分型、TT、TBIL、DBIL、IBIL、ALP、GGT 差異具有統計學意義（P<0.05）。長期飲酒的患者預后較差，肝損傷嚴重程度越高，預后越差，未愈患者中TT、TBIL、DBIL、IBIL、ALP、GGT 偏高。見表5。

表5 影響預后的單因素分析[n（%）/M（P25，P75]Tab.5 Analysis of single factors influencing prognosis[n（%）/M（P25，P75]

2.5.2 預后的Logistic 回歸分析將單因素中具有統計學意義的因子納入二元Logistic 回歸，賦值表見表6。結果提示嚴重程度和ALP 偏高是預后不良的獨立危險因素，見表7。

表6 預后的Logistic 回歸分析變量賦值Tab.6 Prognostic variable assignment by Logistic regression analysis

表7 預后的Logistic 回歸分析Tab.7 Logistic regression analysis of prognosis

3 討論

3.1 導致肝損傷的抗結核方案

抗結核聯合治療的一線藥物包括利福平、異煙肼、吡嗪酰胺和乙胺丁醇，同時引起肝毒性的發生率也相對較高。一項中國藥物性肝損傷的流行病學研究[7]，對包括21 789 例患者的中文文獻的系統分析，研究發現導致肝損傷最常見的為抗結核藥（31.3%）。在異煙肼、利福平、吡嗪酰胺這3 種藥物中，異煙肼與較高的肝衰竭發病率有關，它可導致免疫介導的肝毒性或自身免疫。當僅使用異煙肼1 個月時，28%的患者轉氨酶水平顯著升高，當僅使用利福平時，肝損傷的發生率約為2%。當這2 種藥物一起使用時，肝損傷的發生率高于僅使用異煙肼時，因為利福平能促進異煙肼有毒代謝產物的產生。吡嗪酰胺的肝毒性受劑量依賴，可通過誘導脂質過氧化來抑制脫氫產生自由基并導致肝損傷[8]。金小琳等[9]認為乙胺丁醇所致肝損傷雖然發生率較低，但不良反應較嚴重，患者的臨床癥狀和相關實驗室檢查也較為突出，故在臨床上也應該引起重視。目前較多研究都只考慮到單個抗結核藥的肝毒性作用，本研究著重探討導致肝損傷的抗結核方案，結果發現異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇聯合用藥（244 例，78.71%）是導致肝損傷例數最多的抗結核方案，進一步提示聯合使用抗結核藥比單一藥物的應用造成肝損傷的嚴重程度要大。故抗結核治療過程中應嚴格監測肝功能，由于一線抗結核藥物固有的肝毒性，應探索改良的抗結核方案，以減少不良反應的發生。

3.2 出現肝損傷時間

本研究中ATB-DILI 患者開始使用結核方案至出現肝損傷的中位時間為30 d，與2019 年指南[3]中大多數肝損傷出現在使用抗結核藥物的5 d 到2 個月描述一致，可能與抗結核治療前期使用標化方案聯合治療有關。但與Xu Na 等[2]中位時間為9 d 不一致，其差異可能由于樣本量不同以及患者依從性引起。然而，劉娟等[6]的中位時間與本研究結果一致，為30 d。故提示抗結核治療期間尤其是用藥后30 d 內需定期監測肝功能。

3.3 保肝藥物的使用

在ATB-DILI 發生后，停用抗結核藥物后肝損傷仍會持續，因此迫切需要選擇一種安全性高、保肝效果及治療效果佳的保肝藥物。本研究中使用最多的保肝藥物為還原型谷胱甘肽（154 例，49.68%），其次是雙環醇（136 例，43.87%），目前還原型谷胱甘肽仍是臨床中治療ATB-DILI 使用較多的藥物，還原型谷胱甘肽能提高細胞膜穩定性，增加酶和肝臟活性，通過清除自由基促進肝臟解毒和修復肝臟活性，同時還能抗炎、抗氧化，進一步增強肝臟的解毒功能[10]。大多數患者聯合使用2 種保肝藥（128 例，41.29%），即還原型谷胱甘肽和雙環醇。臨床上一般多用一種保肝藥物治療ATB-DILI，但其治療效果比聯合使用2 種保肝藥物較差，部分研究發現[10-11]聯合使用2 種保肝藥物較單一保肝治療更能有效減輕ATBDILI，改善患者預后，對肝臟的保護作用增加，較大程度上減輕患者生理和心理上的不適。已經有多個研究證實還原型谷胱甘肽聯合雙環醇對ATB-DILI 患者的治療效果良好[12-14]。雙環醇作為肝臟保護劑，不僅可以降低血清ALT 水平，還可以促進肝組織修復。其保護作用的潛在機制包括清除活性氧、抑制脂質過氧化、保護肝細胞膜和線粒體功能以及抑制炎性細胞因子[15]。還原型谷胱甘肽和雙環醇聯合使用具有協同增強作用，能有效增強肝臟的解毒功能，且聯合使用下并未明顯增加不良反應的發生[12]。故1 級（輕度肝損傷）患者可選擇還原型谷胱甘肽或者雙環醇其中一種，2 級及以上肝損傷患者可采用還原型谷胱甘肽和雙環醇聯合保肝治療。

3.4 不同臨床分型和不同嚴重程度臨床特點

本研究中肝細胞損傷型（207 例，66.77%）為主要的肝損傷類型。肝細胞損傷型好轉患者占比較高（181 例，87.40%），BMI 偏大，其出現肝損傷的時間最長，為30 d。膽汁淤積型患者大多數合并細胞免疫缺陷和營養不良，未愈患者占比較高，出現肝損傷的時間最短，為7.5 d。與王瑜等[16]的研究結果一致，肝細胞損傷型患者治愈率顯著高于膽汁淤積型，但未愈率則顯著低于膽汁淤積型患者。ALP 和GGT 升高是膽汁淤積最具特征的早期表現，當膽汁排泄不暢、毛細膽管內壓增高時可誘發ALP 增多[17]。除遺傳因素外，已知高齡、酗酒、合并病毒性肝炎、合并其他急慢性肝病、合并HIV 感染、營養不良、嚴重及病程長的結核病是ATB-DILI 的重要危險因素[3]。重要的是，這些共病與氧化應激和與抗氧化劑相關的藥物有關，尤其是用于治療線粒體功能障礙的藥物。因此，肝損傷的共同致病機制可能由于疾病-藥物相互作用而起作用[18-19]。本研究以1 級（輕度肝損傷）患者（275 例，88.71%）居多，提示ATBDILI 以輕度肝損傷較常見，表現為一過性的轉氨酶升高，經停用抗結核藥物以及予保肝藥物對癥治療后，大部分患者可逐漸恢復正常，并且為重新引入抗結核藥物提供了可能。

3.5 預后的影響因素

本研究發現未愈患者占比與肝損傷嚴重程度分級成正比，嚴重程度越大，未愈患者占比越高。長期飲酒的患者預后較差，與劉娟等[6]的研究結果一致。與其研究結果不同的是，本研究肝病史不作為預后不良的危險因素，可能原因為樣本量不足以及受納排標準的影響，基礎肝病自身也會引起肝功能異常，本研究排除了這部分患者。本研究還表明肝損傷嚴重程度越高，預后越差，未愈組和好轉組TT、TBIL、DBIL、IBIL、ALP、GGT 有顯著差異（P<0.05）。肝臟的功能包括過濾血液、代謝藥物以及膽汁和血漿蛋白（如白蛋白）的產生，以及合成多種凝血因子。TT 反應了血漿內凝血酶原激活后血液凝固所需的時間，在很大程度上反映了機體凝血、抗凝及纖維蛋白溶解功能的狀況。當肝臟受損時，血漿內纖維蛋白原降低、結構異常和纖溶蛋白溶解系統亢進等均會導致TT 延長[20]。纖維蛋白原作為一種急性反應蛋白，其含量降低與凝血功能障礙聯系緊密，是患者預后不佳的重要指標。TBIL 和ALP 作為肝損傷的生物標志物被延用至今，血清總膽紅素和堿性磷酸酶水平升高提示肝功能損傷程度較嚴重，預后不佳[21]。GGT 被廣泛用作肝功能障礙的標志物，主要在腎臟分泌，通常比其他血清酶升高得快，持續時間長，敏感性高，但其特異性較低。3 級（重度肝損傷）及以上嚴重程度和ALP 偏高是預后不良的獨立危險因素。與劉麗娜等[22]研究結果一致，血清TBIL、TBA、ALP 等為可獨立預測DILI 預后的指標。因此，應用抗結核藥物前應仔細詢問患者有無基礎肝病史和酗酒史，治療期間定期監測肝功能，以減少ATB-DILI 不良預后的發生。

綜上所述，如果不及早發現ATB-DILI，診斷和采取治療措施不及時，可能給患者帶來致命的隱患。在抗結核治療過程中，聯合使用抗結核藥比單一藥物的應用造成肝損傷的嚴重程度要大，應謹慎使用可能導致肝損傷的藥物并探索改良的抗結核方案，同時嚴格監測肝功能，以減少不良反應的發生。對于發生ATB-DILI 的患者，應及時停用可疑藥物并予保肝藥等措施待肝功能恢復，等待重新引入抗結核治療的時機。存在相關危險因素的患者尤其避免再次使用疑似藥物，適當增加監測肝功能頻率。并且臨床藥師應加入治療方案制定環節，通過審核藥物配伍、觀察潛在的藥物相互作用、必要時進行血藥濃度監測以及指導患者按藥品說明書用藥、糾正其錯誤的服藥習慣等來降低ATB-DILI 風險。