多模態超聲影像聯合臨床指標預測缺血性腦卒中進展價值

董 莉 ，寧榮萍 ，肖瓊怡

（1）云南省第三人民醫院超聲醫學影像科;2）急診內科，云南 昆明 650011）

缺血性腦卒中（ischemic stroke，IS）是腦血管疾病中較為多見類型，其中動脈粥樣硬化病變是誘發該病基礎，大腦持續缺氧缺血5 min 后，可引起神經細胞出現不可逆損傷，進而引發腦卒中，這是我國三大死亡疾病之一[1-2]。IS 患者發病6 h至1 周內后神經功能缺損持續加重或呈階梯式加重，稱為進展性缺血性腦卒中（progressive ischemic stroke，PIS），頸動脈斑塊易損是PIS 發生主要原因[3]，而超聲是其常用檢測方法，是一種安全無創操作的成像技術，可重復、實時探查動脈病灶區域內部結構和相鄰部位結構，能準確評估斑塊損傷情況[4]。近年也有研究顯示，一些特異性、敏感性較高臨床指標可有效預測IS，如同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）、尿酸（uric acid，UA），且具有較好的較預測價值[5-6]。但臨床有關多模態超聲影像與臨床指標聯合預測IS 的研究少見。基于此，本研究通過收集134 例IS 患者病例資料，創新性探究多模態超聲影像聯合臨床指標預測缺血性腦卒中進展價值。

1 資料與方法

1.1 病例資料

選取2020 年1 月至2022 年10 月云南省第三人民醫院收治的134 例IS 患者作為研究對象，患者入院7 d，根據美國國立衛生研究院卒中量表（National Institute tof Heath stroke scale，NIHSS）評分劃分為PIS 組（PIS 組，n=20）、非PIS 組（NPIS組，n=114）。納入標準：符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[7]診斷標準，經影像學檢查確診；發病1 d 內入院；患者發病后神經系統缺損持續加重，入院15 h～7 d 的NIHSS 較入院后最低測評結果增加≥2 分，判斷為PIS；入院1 周內進行頸動脈檢查；無神經、內分泌等系統功能障礙。排除標準：急性顱腦外傷或腦出血；存在心功能不全可造成疾病進展；心源性或其他原因栓子來源者；惡性腫瘤；家族遺傳史；非動脈硬化因素引起的頭頸部血管狹窄或閉塞；肝腎功能衰竭；嚴重傳染性疾病；嚴重交流障礙。本研究患者均簽署知情同意書，并獲得云南省第三人民醫院倫理委員會審批（倫審2019-006-01）。

1.2 多模態超聲影像檢測方法

常規超聲檢查：采用飛利浦EPIQ5 和TOSHIBA Aplio 400 彩色多普勒超聲診斷儀進行掃描，先行常規二維超聲檢查，探頭頻率為5～12 MHz，取仰臥位，暴露頸部，從頸總動脈開支至頸動脈分叉處，并掃描頸內外動脈的顱外段，觀察各動脈走行、形態，及動脈管壁、管腔情況，記錄有無動脈形成（斑塊厚度>1.5 mm 為粥樣硬化斑塊形成[8]）、斑塊性質、回聲特征等。

超聲造影（contrast-enhanced ultrasound，CEUS）：選擇聲諾維（意大利Bracco）造影劑，經5.0 mL 生理鹽水稀釋后制成混懸液，肘靜脈團注造影劑，采集動態造影圖像，保存圖形，觀察造影劑顯影、分布情況。圖像經SonoLiver 處理后，由2 位高年資臨床醫師以雙盲法閱片，勾畫感興趣區，觀察有無斑塊形成、斑塊增強模式（1 級：外膜增強，斑塊內未見增強；2 級：斑塊內少量散在點狀增強；3 級：線狀增強伸入至斑塊內部[9]），經時間-強度變化記錄始增時間、峰值時間（time to peak，TTP）、曲線上升支斜率、平均通過時間（mean transit time，MTT）、曲線下面積（AUCTC）、峰值強度（peak intensity，PI）。

實時剪切波彈性成像（shear wave elastopraphy，SWE）：采切換SWE 功能，叮囑患者需屏氣，保存5～10 s 動態圖像，啟動QBOX 功能，勾畫感興趣區域，計算2 側頸動脈壁平均彈性模量的平均值（MEmean）、最大彈性模量的平均值（MEmax）、最小彈性模量的平均值（MEmin）。

1.3 觀察指標

（1）收集2 組臨床指標，包括性別、基線NIHSS 評分、年齡、基線老年營養風險指數（geriatric nutritional risk index，GNRI）評分、體重指數（body mass index，BMI）、基線Hcy、發病至入院時間、基線UA、基線白細胞計數（white blood cell count，WBC）、基線C 反 應蛋白（creactive protein，CRP）、吸煙史、急性缺血性腦卒中實驗（the trial of org 10172 in acute stroke treatment，TOAST）分型、飲酒史、合并疾病、腦卒中史；（2）比較2 組多模態超聲影像表現（頸動脈斑塊、頸動脈斑塊性質、頸動脈斑塊回聲特征、頸動脈斑塊增強模式）及參數（始增時間、TTP、曲線上升支斜率、MTT、AUCTC、PI、MEmean、MEmax、MEmin）；（3）Logistic 分析PIS 發病的影響因素；（4）列線圖繪制PIS 發生風險模型，校準曲線、ROC 曲線對該模型進行驗證。

1.4 統計學處理

采用EXCEL 2019 收集歸納臨床資料，經軟件SPSS22.0 處理數據，計量資料行Shapiro-Wilk正態檢驗、Levene 方差齊性檢驗，確認呈方差齊性且近似服從呈正態分布以（）表示、t檢驗；計數資料用n（%）表示、χ2檢驗，等級資料用秩和檢驗，多因素分析采用Logistic；用R 軟件包、rms 程序構建列線圖模型，采用校準曲線、ROC曲線驗證該列線圖模型。P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2 組臨床指標比較

2 組年齡、基線GNRI 評分、基線Hcy、基線UA 比較，差異有統計學意義（P<0.05），見表1。

表1 2 組臨床指標[（）/n（%）]（1）Tab.1 Clinical indicators of patients in the two groups [）/n（%）]（1）

表1 2 組臨床指標[（）/n（%）]（1）Tab.1 Clinical indicators of patients in the two groups [）/n（%）]（1）

*P<0.05。

表1 2 組臨床指標[（）/n（%）]（2）Tab.1 Clinical indicators of patients in the two groups [）/n（%）]（2）

表1 2 組臨床指標[（）/n（%）]（1）Tab.1 Clinical indicators of patients in the two groups [）/n（%）]（1）

*P<0.05。

表1 2 組臨床指標[（）/n（%）]（3）Tab.1 Clinical indicators of patients in the two groups [）/n（%）]（3）

表1 2 組臨床指標[（）/n（%）]（1）Tab.1 Clinical indicators of patients in the two groups [）/n（%）]（1）

*P<0.05。

2.2 2 組多模態超聲影像表現及參數比較

2 組TTP、PI、AUCTC、頸動脈斑塊增強模式、MEmax、MEmin 比較，差異有統計學意義（P<0.001），見表2～表4、圖1 和圖2。

圖1 常規超聲影像學表現Fig.1 Routine ultrasound imaging findings

圖2 超聲造影檢查Fig.2 Contrast enhanced ultrasound examination

表2 2 組常規超聲表現[n（%）]Tab.2 Routine ultrasound manifestations of patients in the two groups[n（%）]

表3 CUES 定量參數[n（%）]Tab.3 CUES quantitative parameters [n（%）]

表4 SWE 定量參數（，kPa）Tab.4 SWE quantitative parameters（，kPa）

表4 SWE 定量參數（，kPa）Tab.4 SWE quantitative parameters（，kPa）

*P<0.05。

右側頸總動脈分叉處后壁低回聲斑塊伴管腔局限性狹窄（面積狹窄率約62%），斑塊內脂質及新生血管形成—高度風險斑塊。

2.3 PIS 發病多因素分析

以IS 是否進展為因變量（是=1，否=0），表1和表2 具有統計學意義指標作為自變量納入Logistic 回歸方程，結果顯示，基線GNRI 評分、基線UA、TTP、PI、AUCTC、頸動脈斑塊增強模式、MEmax、MEmin 是PIS 影響因素（P<0.05），見表5。

表5 PIS 發病多因素分析Tab.5 Multivariate analysis of PIS incidence

2.4 列線圖模型構建與驗證

（1）以IS 患者病情是否進展作為結局，結合Logistic 回歸分析篩選出的影響因素（基線GNRI評分、基線UA、TTP、PI、AUCTC、頸動脈斑塊增強模式、MEmax、MEmin）繪制列線圖模型，各影響因素對應列線圖上方的Points 數值為該因素得分，各影響因素得分之和對應概率值為PIS 發生風險，見圖3；（2）ROC 曲線發現，列線圖模型預測PIS 的AUC 為0.862（95%CI0.786～0.939），敏感度及特異度分別為80.00%、78.07%，見圖4；（3）校準曲線發現，列線圖模型預測PIS 準確度的預測效能與實際吻合較好，見圖5。

圖3 列線圖模型Fig.3 Column line diagram model

圖4 ROC 曲線Fig.4 ROC curve

圖5 校準曲線Fig.5 Calibration curve

3 討論

有研究顯示，約25%～50%頸動脈粥樣硬化斑塊脫落或破裂可引起IS 發生，而PIS 約占IS的12%～45%，PIS 預后較差，致殘率、致死率極高，可見早期預測PIS 發生，有助于早期識別PIS 高危人群，進而改善預后[10-11]。本研究發現，IS 患者有20 例發展為PIS，發生率為14.93%，遠低于吳方玲等[12]研究觀點，分析原因可能與頸動脈超微血流成像分級、糖尿病史占比多、纖維蛋白原表達等有關。

本研究單因素分析顯示，2 組年齡、基線GNRI 評分、基線Hcy、基線UA 存在明顯差異，多因素證實基線GNRI 評分、基線Hcy、基線UA是引起PIS 的影響因素。GNRI 是根據患者生化指標、BMI 客觀衡量營養狀態，這是較為簡單客觀信息工具，無需營養專家或患者配合，近年Yamada 等[13]學者對其進行改進，GNRI 評分≥98分不存在營養不良風險。有研究表明，老年患者存在營養不良可增加IS 發生風險，患者器官儲備和體內控制減弱，可引起身體機能降低，潛在營養問題凸顯出來，進一步延長患者住院時間，加重病情發展[14]。Hcy 是半胱氨酸和蛋氨酸中間代謝產物，正常情況下濃度較大，若Hcy 在體內堆積過高，可增加心腦血管、外周血管疾病發生風險[15]；UA 主要來自機體自身代謝、日常飲食攝入，UA 升高可增加痛風、腎炎及心腦血管等疾病發生風險[16]。如張力維[17]、周媛等[18]研究顯示，PIS 患者血清Hcy、UA 高于非PIS 患者，提示Hcy、UA 與PIS 疾病發展密切相關，這與本研究觀點相似。

常規超聲可直觀觀察動脈壁內膜，判斷有無斑塊形成、斑塊形態及大小、內部回聲情況等，但其也存在局限性，不能評估斑塊新生血管、血流走向，在評價斑塊穩定性臨床價值有限[19]。CEUS 憑借血管造影劑技術，可清晰顯示有無新生血管，觀察組織中灌注情況、微血管密度，有助于評估IS 患者神經功能缺損情況，可彌補常規超聲不足，是1 種安全有效成像技術[20]。隨著超聲檢測手段不斷發展，SWE 在IS 中動脈粥樣硬化穩定性的研究逐漸深入，是當前臨床研究熱點，原理是利用探頭向組織施加應力，收集組織受壓前后信號，通過超聲成像技術轉為彩色圖像，可反映動脈壁縱向彈性模量、動脈軟硬度[21]。有研究顯示，CEUS、SWE 及常規超聲可用于檢測IS患者頸動脈斑塊穩定性，其中CEUS、SWE 特異性較高[22-23]。本研究發現，2 組TTP、PI、AUCTC、頸動脈斑塊增強模式、MEmax、MEmin 比較存在明顯差異，且Logistic 顯示，TTP、PI、AUCTC、頸動脈斑塊增強模式、MEmax、MEmin 是PIS 影響因素，表明PIS 患者頸動脈內部血流灌注程度較高、有較多血管生成，且斑塊穩定性較差。有研究報道顯示，斑塊穩定性和血管生成關系密切，血管數量較多與血管壁缺血、通透性、炎性修復有關[24]。新生血管數量多是誘導炎性反應基礎，可刺激組織釋放較多炎性介質、增加代謝產物，此外，新生血管貫穿斑塊內部，進一步加劇炎性反應，導致血管破裂滲漏引起斑塊出血，加重患者疾病進展[25]。本研究結合Logistic 篩選出的影響因素繪制列線圖，得出PIS 發生風險概率之和，ROC 曲線顯示，該模型預測PIS 的AUC 為0.862，敏感度、特異度為80.00%、78.07%；校準曲線發現，該模型預測PIS 準確度的預測效能與實際吻合較好。

綜上所述，基線GNRI 評分、基線UA、TTP、PI、AUCTC、頸動脈斑塊增強模式、MEmax、MEmin 是PIS 影響因素，基于以上因素繪制列線圖具有較好預測效能和準確性。本研究不足之處，病例數過少，可能會影響部分研究數據偏倚性，后續研究中應多中心、多渠道選取樣本，擴大樣本量進行更為深入研究證實。